基于津液論自噬與腫瘤*

金 釗，夏孟蛟，鄭 川，嚴 然，由鳳鳴△

(1. 成都中醫藥大學基礎醫學院，成都 610075； 2. 成都中醫藥大學臨床醫學院，成都 610075；3. 成都中醫藥大學附屬醫院，成都 610075)

自噬作為細胞分解代謝的主要途徑，可影響細胞及其周圍環境組成，微環境變化又可影響自噬，細胞因周圍環境變化而誘導發生的自噬稱為微環境性自噬[1]。最新研究表明，微環境性自噬促進腫瘤發展[2]。腫瘤微環境屬于中醫“痰濁”范疇，痰濁是津液代謝異常的病理產物[3]，提示津液與自噬、腫瘤微環境關系密切。中醫藥調控腫瘤細胞自噬、調節腫瘤微環境的機制研究眾多，但尚未將二者結合闡發，故通過探析“津液-腫瘤微環境-微環境性自噬”的關聯性，或可為中醫藥抗腫瘤提供新方向。

1 自噬是津液氣化的微觀生物行為

1.1 津液-氣化-自噬

津液是機體的生命物質基礎，其化生、運行、排泄賴于氣化。氣化正常則津液暢行，氣血充盛；氣化失調則津液滯澀，久而成積，或停聚成濕，或變質化痰成瘀。痰瘀是腫瘤的主要病理產物，痰瘀膠結成毒，恣意生長流注，又構成了利于腫瘤生長侵襲的內環境。

研究發現，津液代謝異常導致痰濁、瘀血等實質是病理性生化物質在體內的堆積，需要通過自噬加以降解[4-5]。自噬可通過降解細胞質內受損蛋白或細胞器，將細胞內錯誤折疊的蛋白及受損亞細胞器進行“自我消化”[6]，補充能量供細胞正常生命活動，維持內環境穩態。這與氣化激發和協調機體津液與氣血等有形與無形之間相互變換、清除內生實邪、維持陰陽平衡的機制相一致，即自噬是津液氣化的微觀生物行為。

1.2 自噬的“太過不及”

氣化是機體中各物質代謝、能量轉換及生理功能等生命活動的驅動力[7]。氣化不足則津液代謝緩慢，津停成痰、氣滯成瘀、痰挾瘀血遂成窠囊，促腫瘤發生；氣化亢進則津液代謝過速，能量過用亦可致虛，機體陰陽不相順接，津液裹挾邪毒四散流注，促腫瘤發展。自噬是津液氣化功能的微觀生物行為，作為細胞重要的生存機制，自噬“太過不及”可導致機體紊亂，研究證實自噬水平的異常與腫瘤發生發展關系密切。

自噬的“不及”導致機體清除受損細胞或轉化細胞功能降低，破損或衰老細胞器、錯誤合成或折疊錯誤的蛋白質或蛋白質片段等過多沉積是腫瘤發生的重要原因[8]；自噬的“太過”為生存在營養缺失、低氧、酸性、炎性等惡劣環境的腫瘤細胞提供能量，在受到放化療打擊時，腫瘤利用自噬“太過”產生放化療抵抗，得以生存、復發乃至轉移[9]。因此，自噬的“太過不及”實質是津液氣化微觀生物行為的異常改變。

2 自噬“不及”與腫瘤發生

2.1 自噬“不及”與腫瘤微環境

腫瘤在生成的多步驟過程中逐漸構建的內環境可對細胞進行重編程，其形成的微環境是促進癌毒轉化、驅動腫瘤發生的關鍵因素，亦是腫瘤賴以生存的土壤[10]，自噬“不及”與腫瘤微環境形成密切相關。

細胞通過增強氧化應激和誘導DNA受損及基因表達改變而發生惡變，自噬“不及”導致線粒體異常累積，氧化應激反應增強，受損DNA和異常染色體不能被降解、轉化的細胞或癌前細胞不能被有效清除，形成一個免疫抑制微環境。該環境具有組織乏氧、酸中毒、間質高壓形成、大量生長因子和蛋白水解酶產生、炎性反應等特點[11-12]，有利于腫瘤生長、侵襲、黏附和血管生成。

研究表明，腫瘤浸潤前沿的自噬活性較低，敏感組浸潤前沿的自噬活性降低尤為明顯，推測自噬“不及”可起到保護腫瘤細胞免受放射線打擊的作用，通過降解放射損傷的細胞器[13]，使細胞逃避凋亡，保護腫瘤細胞對抗放射效應，從而導致放療耐受。

2.2 腫瘤微環境實質是津液代謝異常

作為津液氣化微觀生物行為的異常改變，自噬“不及”可導致津液化源不足、敷布失司、排泄不能，最終停積為痰濁。痰濁若注入經絡混于血中，則如《素問·調經論篇》云：“孫絡水溢，則經有留血。”氣化不足則瘀血難祛，與痰濁互化互長膠結成毒。人體氣機貴乎流通暢達，痰瘀最易阻遏氣之升降出入，加劇氣化不利，久則形成氣血流通障礙、氣機升降乖戾的腫瘤微環境[14]。

痰濁可隨氣升降出入于機體，但因于痰重濁的特性及氣化不利，其常停滯于人體皮肉筋骨等處，即“痰之為物，流動不測，故其為害，上至巔頂，下至涌泉，隨氣升降，周身內外皆到，五臟六腑皆有”[15]。故痰濁具有多變性、流動性、隨意性的特點，且易兼夾他邪，阻滯經脈，導致氣滯、血瘀而變生他病。這與微環境中，腫瘤細胞和細胞間質生成，如水解酶、組織蛋白酶等病理產物促進人體腫瘤細胞的產生、增殖和轉移同符合契[16-17]。可知，腫瘤微環境的實質是津液代謝異常。

3 自噬“太過”與腫瘤發展

3.1 自噬“太過”與微環境性自噬

微環境性自噬促進腫瘤發展，這一過程與自噬“太過”密切相關。微環境性自噬的特點是在腫瘤發展不同階段，自噬的信號傳導是由微環境改變誘導發生的。Nadja Katheder、Tor Erik Rusten等[18]學者的最新前沿研究發現，把處于休眠狀態受到抑制的腫瘤細胞從自噬缺陷動物身上移植到自噬活躍的機體時，會重新煥發其生長活力；當阻斷周圍細胞中的自噬過程，或阻斷腫瘤細胞吸收氨基酸，這些腫瘤細胞則難以生長，說明變異的細胞把周圍正常細胞作為重要營養貢獻者，通過過度的自噬產生營養以滿足腫瘤生長。佐證了營養匱乏的微環境是最強的自噬生理誘導劑，可導致自噬“太過”為腫瘤細胞的生長補充原料和提供營養。

腫瘤的酸性、免疫及炎性等微環境亦可導致自噬“太過”。如酸性條件下人乳腺癌細胞Atg5、BNIP3表達升高，提示細胞暴露在酸性環境時細胞自噬活性明顯增強，從而適應不利環境使得腫瘤細胞得以生存；又如與腫瘤相關的成纖維細胞可激活NF-κB信號通路，誘導IL-6、IL-8、IL-10、干擾素γ等細胞因子驅動細胞自噬的過度提高[19]。

3.2 微環境性自噬是津液代謝異常漸進過程

微環境性自噬是腫瘤細胞應對“惡劣”環境的生存機制，腫瘤微環境的實質是津液代謝異常，津液代謝異常的漸進過程與微環境性自噬始終亦步亦趨。初始階段，自噬“不及”導致津液代謝失常產生的廢物內阻于細胞間質，導致氣滯、瘀血等邪氣相搏結形成利于腫瘤生存發展的微環境。隨著津液代謝異常的暗中掣肘，痰濁、瘀血、氣滯互相膠結形成癌腫，加劇機體津液、氣化障礙，逐漸構成免疫抑制微環境。在這一發展過程中，營養匱乏、乏氧、炎性、酸性等環境變化愈演愈烈，導致自噬機制被腫瘤細胞“利用”，上調外界營養的供給或者通過改變微環境對營養進行循環利用，為腫瘤發展供能[20]。

圖1顯示，隨著津液代謝失調的加重，自噬活性逐漸增強，促進腫瘤的發展侵襲。因此，微環境性自噬促進腫瘤發展的實質是津液代謝異常的漸進過程。

圖1 津液代謝異常與自噬“太過不及”

4 中醫藥干預津液代謝調控腫瘤細胞自噬

自噬是機體對正虛邪實作出“自我調節”的方式，其本身的“太過不及”同樣是重要的致病原因，一定范圍及程度上的自噬可保護細胞，但超過此范疇的自噬則作用相反，即所謂“過猶不及”。自噬的“太過不及”是津液氣化功能微觀生物行為的異常改變，腫瘤微環境的實質是津液代謝異常，微環境性自噬是津液代謝異常的漸進過程。因此，宣暢氣化、調理氣機可糾偏扶正自噬水平，益津溫液、豁痰解毒可協整機體虛實環境，增強胞體內過多積聚受損細胞器的“自我清除”，減緩腫瘤發展侵襲轉移速度及耐藥抵抗。故以中醫藥干預津液代謝調控自噬“太過不及”，穩定一種量效關系，是調整機體陰陽平衡、防治腫瘤的重要方法。

4.1 調氣為先，以和為期

津液的運化有賴于氣的溫煦、推動，脾氣轉運正常，則上養肺氣以通調水道，下入腎助蒸發開合。風藥具有辛、溫、升、散特性，可發揮調氣益津、升陽溫液的作用。其通過宣透肺氣、升降脾胃之氣、疏肝膽之氣、鼓舞腎氣等平調人體正氣陰陽，促進津液的正常敷布運轉，發揮滋潤濡養之功[21-22]。如補中益氣湯以升麻、柴胡等藥物，取“苦平味之薄者，陰中之陽，引脾胃中陽氣行于陽道及諸經，升發陰陽之氣，以滋春氣之和”之用[25]。研究證實，升麻中環菠蘿蜜烷型三萜類化合物SM308可誘導HepG2/ADM細胞自噬流損傷，其機制與營養匱乏的微環境中mTOR被抑制，激活自噬相關蛋白如Atg13、ULK1、ULK2表達有關[23-24]。

風藥除能行氣助陽外，針對腫瘤微環境中的主要病理產物，如痰濁、血瘀、濕毒等阻礙氣機運行導致局部病變的情況，在補氣、補陽藥物中少佐風藥，發揮其助陽增效的功用，取同氣相引之意，有效地糾正氣化生不足的病理狀態[25]。因此，風藥既可從整體起效，調節氣機、扶陽助氣，亦可從局部入手，開郁散積，和其不和。

4.2 益津溫液，豁痰解毒

“津”質地稀薄，充滿動力且流而不散，當以“益津”為先；“液”質地濃稠，富含營養散而不流，則以“溫液”為要。故遣藥組方需兼顧溫、散、行、和。痰濁是津停液凝、不歸正化的病理產物，其軟爛黏膩，狀如“瘀泥”，瘀泥內藏枯枝敗葉、腐物臟污，如同痰濁兼夾濕濁、瘀血成毒；瘀泥阻滯于道路，如痰濁阻滯于機體，氣化不暢，血運舉步維艱，日久化瘀，勾結成毒。對于痰毒的治療，若見痰化痰、遇毒解毒，一味采用寒涼解毒的攻伐之品，則治標不治本，久則傷正愈甚[26]。

須知津液易于停滯，須溫散方行；瘀泥沾黏難去，需日曬通風方除；痰毒膠結纏綿，需豁痰解毒方通。“豁”乃通達之意，意在給予邪以出路，其通達之法，包括行氣助陽、氣行則痰除，化陰除弊、濕去則痰孤，消積散邪，邪祛則毒解。

如益氣解毒方中人參、黃芪等可通過上調ATG16L1、LC3表達，增強腸上皮細胞自噬功能，表明調控自噬有利于干預濁毒所致疾病的預后轉歸[27-28]。利水消腫的豬苓、薏苡仁等藥理研究表明，豬苓多糖能作用于Colon26細胞，下調TGF-β1的分泌，對IL-2Ra等的表達具有抑制作用，發揮調節腫瘤炎性微環境的效果；薏苡仁油能影響人胰腺癌Bx PC-3細胞的生長周期，下調BFGF、VEGF的表達，從而抑制腫瘤微環境中血管的生成[29]，說明益津溫液、豁痰解毒法的代表方藥臨床應用廣泛，在干預微環境、調控腫瘤自噬的層面效果確切。

5 結束語

微環境性自噬是促進腫瘤發生發展的關鍵因素，其病理過程屬于津液代謝異常的漸進發展。將中醫藥作為干預腫瘤細胞自噬的重要手段，打破傳統針對腫瘤細胞本身殺傷治療疾病的思維屏障，突破性地將津液與微環境性自噬作為研究重點，將中醫的辨證觀、整體觀與現代腫瘤微環境、細胞自噬的理念有機結合，為腫瘤研究和治療提供思維借鑒，更好地豐富腫瘤的中醫藥臨證手段和治未病研究。因此，把中醫藥干預津液代謝調控腫瘤細胞自噬作為治療腫瘤的新靶點，其前景值得期待。