托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉對(duì)癲癇患兒腦電圖及血清APN、leptin水平變化的影響

朱炯炯,樓良潮

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第906醫(yī)院，浙江 寧波 315000)

癲癇(epilepsy,EP)[1]是多種病因引起腦部神經(jīng)元突發(fā)性異常放電所致暫時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)失常的長期性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其特點(diǎn)是長期性反復(fù)性突然性抽搐[2]，分為痙攣性(約60%)和非痙攣性抽搐(約40%)。癲癇患者常常伴有腦損傷，包括認(rèn)知功能損害、形態(tài)生理功能改變、病情發(fā)作時(shí)引發(fā)的外傷、心理壓力導(dǎo)致精神行為異常等[3]。10歲之前是癲癇高發(fā)年齡段，研究發(fā)現(xiàn)，兒童癲癇患病率占癲癇總患病率50%左右，嚴(yán)重影響患兒成長，危害身心健康。癲癇目前無法根治，抗癲癇藥可以抑制神經(jīng)元過度放電或遏制異常放電擴(kuò)散，能控制70%抽搐發(fā)作[4]，是臨床治療EP的首選方案，若藥物無效也可以利用迷走神經(jīng)刺激療法、外科手術(shù)、飲食治療等控制癲癇發(fā)作。目前托吡酯(Topiramate,TPM)和丙戊酸鈉(Valproate,VPA)被證明能有效安全治療癲癇[5]，已經(jīng)成為醫(yī)治小兒癲癇的常用方案，但臨床多以單藥治療為主要手段，對(duì)聯(lián)合用藥的研究較少。本研究旨在探討托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉對(duì)癲癇患兒腦電圖、血清脂聯(lián)素(Adiponectin,APN)、瘦素(leptin)水平、體質(zhì)量及糖代謝指標(biāo)變化的影響，為臨床藥物選擇和應(yīng)用提供一定依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2017年1月至2018年1月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的小兒癲癇患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合國際癲癇聯(lián)盟[6]中癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡為6～12歲；③治療前每月發(fā)作>3次。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本治療所使用藥物成分過敏者；②既往1月內(nèi)使用抗癲癇藥物者；③精神病患者；④心腦血管、肝腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重危及生命的原發(fā)性疾病者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①不能堅(jiān)持或未按治療方案執(zhí)行的受試者；②臨床研究過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的合并癥或并發(fā)癥者；③中途要求退出的受試者。根據(jù)研究設(shè)計(jì)選擇符合條件的癲癇患兒，分為托吡酯治療組、丙戊酸鈉治療組及聯(lián)合治療組，每組各20例。其中托吡酯組平均年齡(8.91±2.10)歲，平均病程(10.28±2.65)個(gè)月，均為部分性發(fā)作；丙戊酸鈉組平均年齡(8.62±1.85)歲，平均病程(10.63±2.48)個(gè)月，均為全身性發(fā)作；聯(lián)合組平均年齡(8.23±1.55)歲，平均病程(10.52±2.47)個(gè)月，包括全身性、部分性及其他類型發(fā)作共20例。三組患者一般資料比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。所有患兒家屬對(duì)本研究治療方案知情，且簽署知情同意書。倫理委員會(huì)編號(hào)：2016(倫)L-016。

1.2方法

托吡酯組服用藥物(西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20020555)的初始劑量為0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，每5～7d加量一次，每次加量0.5～1.0mg·kg-1·d-1，逐漸增加劑量至完全控制發(fā)作(排除加量至目標(biāo)劑量5mg·kg-1·d-1仍未控制發(fā)作者，需加用其他癲癇藥物治療的患兒)，2次·d-1；丙戊酸鈉組服用(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H32020847)，初始劑量10～20mg·kg-1·d-1，逐漸增加劑量至完全控制發(fā)作劑量(排除加量至目標(biāo)劑量30mg·kg-1·d-1仍未控制發(fā)作，需加用其他癲癇藥物治療的患兒)，3次·d-1；聯(lián)合組服用托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉，用法用量與前兩組相同。三組藥物治療療程均為3個(gè)月。

1.3判斷標(biāo)準(zhǔn)

連續(xù)治療3個(gè)月后，觀察治療效果：患兒臨床癥狀消失，完全無發(fā)作為臨床控制、發(fā)作頻率減少≥75%為顯效、75%>發(fā)作頻率減少≥50%為有效、發(fā)作頻率減少<50%或加重為無效。

1.4觀察指標(biāo)

①觀察三組患兒治療前后腦電活動(dòng)情況 使用數(shù)字化腦電圖儀記錄患者腦電圖變化，劃分為α(8～13Hz)、β(14～30Hz)、δ(0.5～3Hz)、θ(4～7Hz)共4個(gè)頻域。由取得腦電圖醫(yī)師資格證醫(yī)師計(jì)算患兒40min內(nèi)癲癇樣放電數(shù)目及1min內(nèi)α、β、δ、θ波數(shù)目；②觀察三組患兒治療前后血清APN、leptin水平變化 在治療前后分別抽取三組患兒清晨空腹靜脈血5 mL，采用ELISA法測定血清中APN、leptin水平；③觀察兩組患者臨床療效；④觀察記錄不良反應(yīng)情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1三組患兒組內(nèi)治療前后腦電活動(dòng)情況比較

治療前，3組腦電活動(dòng)情況比較無顯著差異；治療后，3組電活動(dòng)情況均顯著改善，且聯(lián)合組優(yōu)于托吡酯組和丙戊酸鈉組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F1=211.26，F(xiàn)2=122.68，F(xiàn)3=62.36，F(xiàn)4=121.13，F(xiàn)5=106.49，均P<0.001)，見表1。

表1 三組患兒組內(nèi)治療前后腦電活動(dòng)情況比較

注：*表示三組治療后比較；#表示與托吡酯組比較，P<0.05；●表示與丙戊酸鈉組比較，P<0.05。

2.2三組患兒治療前后APN、leptin水平比較

治療前三組APN、leptin水平比較無顯著差異；治療后，APN、leptin水平均明顯改善，聯(lián)合組APN水平明顯高于托吡酯組和丙戊酸鈉組，leptin水平明顯低于托吡酯組和丙戊酸鈉組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3三組患兒治療前后臨床療效比較

聯(lián)合組臨床療效95.0%(19/20)明顯高于托吡酯組75.0%(15/20)和丙戊酸鈉組60.0% (12/20)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.894，P=0.031)，見表3。

2.4三組患兒不良反應(yīng)情況比較

聯(lián)合組總不良反應(yīng)率15.0%(3/20)與托吡酯組的30.0%(6/20)、丙戊酸鈉的25.0%(5/20)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.304，P=0.521)，見表4。

Table 2 Comparison of APN，leptin levels among the three groups before and after

注：*表示三組治療后比較；#表示與托吡酯組比較，P<0.05；●表示與丙戊酸鈉組比較，P<0.05。

表3 三組患兒治療前后臨床療效比較[n(%)]

表4 三組患兒不良反應(yīng)情況比較[n(%)]

3討論

3.1癲癇病因及分類

癲癇主要病因是器質(zhì)性精神障礙、遺傳性或代謝問題[7]，但在60%的病例中，病因皆為未知[8]。按癲癇種類可分為局部癲癇、全身性癲癇、局灶性或全身性不明的癲癇綜合征及特殊綜合征。癲癇綜合征又可分為特發(fā)性、癥狀性、可能癥狀性或隱源性等等，而以發(fā)作類型可大體分為兩類[9]，發(fā)作開始后大腦皮層全面放電的被稱為“整體發(fā)作”，一部分腦放電引起的被稱為“部分發(fā)作”。整體發(fā)作分為全身強(qiáng)直痙攣的大發(fā)作和無痙攣喪失意識(shí)失神性的小發(fā)作等。部分性發(fā)作分為伴意識(shí)障礙的復(fù)雜部分發(fā)作和不伴意識(shí)障礙的單純部分發(fā)作，其中部分腦放電后擴(kuò)散全范圍，引發(fā)的類大發(fā)作也視為部分性發(fā)作。

3.2托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療癲癇患兒的作用機(jī)制

研究表明托吡酯和丙戊酸鈉容易導(dǎo)致體重減少或增加，兩藥均為治療癲癇病的有效藥物，但單獨(dú)用藥副作用明顯，因此，探討托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉對(duì)癲癇患兒腦電圖及血清APN、leptin水平變化的影響對(duì)臨床有著重要意義[10-11]。托吡酯是一種新型抗癲癇藥物，作用機(jī)制包括：①選擇性阻斷依賴性Na+通道，限制動(dòng)作電位持續(xù)、重復(fù)放電，減少動(dòng)作電位數(shù)目，抑制異常腦電活動(dòng)；②增強(qiáng)γ-氨基丁酸(GABA)神經(jīng)抑制作用；③對(duì)神經(jīng)元Na+內(nèi)流抑制，減輕神經(jīng)元損傷。丙戊酸鈉是臨床常用廣譜抗癲癇藥，作用機(jī)制包括：①抑制神經(jīng)細(xì)胞膜Ca2+和Na+的通透性，減弱T型Ca2+電流，提高動(dòng)作電位閾值；②使抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA濃度升高，增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞抑制作用；③降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)天門冬氨酸、谷氨酸濃度，減弱神經(jīng)興奮性組織腦電活動(dòng)擴(kuò)散。

3.3聯(lián)合治療對(duì)癲癇患兒腦電圖及血清APN、leptin水平具有重要意義

關(guān)于托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉用藥能更有效抑制異常腦電活動(dòng)的研究較多，本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組癇性放電次數(shù)明顯低于丙戊酸鈉組和托吡酯組，也說明聯(lián)合治療的療效更好，同時(shí)副作用與單獨(dú)用藥相比無顯著差異，不良反應(yīng)多發(fā)生于藥物加量期，癥狀輕微，患兒均能耐受，維持治療過程中均出現(xiàn)減輕或自行消失。進(jìn)一步提示托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉有助于改善癲癇患兒異常腦電活動(dòng)，療效顯著，安全性較高。而BMI變化是服用抗癲癇藥后最主要的不良反應(yīng)，EP患者多為兒童，耐受能力差，70%的患兒使用丙戊酸鈉后體重會(huì)增加，80%患兒使用托吡酯后體重會(huì)減輕。臨床上如出現(xiàn)不良反應(yīng)后，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)為患兒家屬及時(shí)講解，減慢加藥速度，進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。

托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療EP患兒國內(nèi)外已有較多文獻(xiàn)報(bào)道，但對(duì)托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療EP患兒腦電圖及血清APN、leptin水平變化的影響研究較少。腦電圖是通過電極將腦部自身產(chǎn)生的微弱生物電放大收集記錄的曲線圖，測量電壓波動(dòng)可直接反映癲癇患者腦功能狀態(tài)[12]。APN是一種由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)激素，顯著增強(qiáng)胰島素敏感性，促進(jìn)糖吸收和脂肪細(xì)胞氧化，調(diào)控脂糖代謝功能，與BMI呈負(fù)相關(guān)[13]。Leptin是一種蛋白質(zhì)荷爾蒙，加快新陳代謝，調(diào)節(jié)脂肪儲(chǔ)量，影響多種神經(jīng)內(nèi)分泌激素分泌，導(dǎo)致食欲下降體重減輕，與BMI呈負(fù)相關(guān)[14]。以腦電活動(dòng)情況判定癲癇治愈情況，APN、Leptin水平聯(lián)合評(píng)估副作用的影響。本研究結(jié)果顯示，治療后三組電活動(dòng)情況均顯著改善，且聯(lián)合組優(yōu)于托吡酯組和丙戊酸鈉組，聯(lián)合組APN水平明顯高于托吡酯組和丙戊酸鈉組，leptin水平明顯低于托吡酯組和丙戊酸鈉組。一般認(rèn)為Leptin能使大量貯存的能量轉(zhuǎn)變成熱能釋放而增加能量消耗，導(dǎo)致消瘦和體重下降，托吡酯在治療后應(yīng)該引起瘦素水平升高而非降低，本實(shí)驗(yàn)中治療后托吡酯組leptin較治療前明顯降低，其可能提示體重下降有多重內(nèi)分泌機(jī)制參與并具有個(gè)體差異性，藥物通過中樞調(diào)節(jié)反饋和能量代謝途徑可能不是托吡酯治療后BMI下降的主要原因。同時(shí)聯(lián)合組臨床療效明顯高于托吡酯組和丙戊酸鈉組，聯(lián)合組、托吡酯組、丙戊酸鈉總不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步證實(shí)托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉療效確切，副作用低。

綜上所述，托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉能更有效地控制癲癇患兒腦電活動(dòng)，對(duì)血清APN、leptin水平變化影響不大，在單藥治療效果不佳的情況下，可考慮聯(lián)合用藥。