基于數據挖掘的嶺南名家李宜瑞治療兒童變應性鼻炎用藥規律探析*

劉 華，沙柳伊，陳曉剛，賴東蘭，李宜瑞△

(1. 廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣州 510405； 2. 廣州中醫藥大學，廣州 510405)

兒童變應性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是指易感患兒接觸變應原后，主要由特異性IgE介導的鼻黏膜非感染性炎性疾病，其在我國患病率約為10%，且呈逐年上升趨勢[1-2]。本病遷延難愈，治療不及時會影響兒童睡眠質量和記憶力，甚至產生鼻竇炎、中耳炎、支氣管炎等并發癥[3]。目前，現代醫學治療兒童AR的主要手段仍以藥物和免疫治療為主，但存在依從性差、療程過長等問題[4]。變應性鼻炎屬中醫學鼻鼽范疇。近10年關于中醫藥治療鼻鼽的循證醫學研究表明，中草藥和針灸治療鼻鼽療效確切，且具有良好的安全性[5]。李宜瑞教授是第五批全國名老中醫藥專家學術經驗繼承指導老師，廣州中醫藥大學博士研究生導師，擅長治療兒童變應性鼻炎、反復呼吸道感染等疾病。本研究對李宜瑞教授治療兒童變應性鼻炎的處方進行數據挖掘，希冀闡明其治療該病的主要學術思想，為進一步指導臨床用藥、提高臨床療效提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2016年4月至2017年1月廣州中醫藥大學第一附屬醫院李宜瑞教授專家門診確診為兒童變應性鼻炎患者共61例102診次處方110張，其中男性43人，女性18人，年齡分布在2～15歲之間，平均年齡(6.9±3.1)歲。

1.2 診斷標準

參考《兒童變應性鼻炎的診斷及治療指南(2010，重慶)》[1、4]，具有以下臨床表現(癥狀、體征)，并同時具備皮膚點刺試驗或血清特異性IgE檢測2項中任何一項的陽性結果，方能確診兒童變應性鼻炎。癥狀：清水樣涕、鼻癢、鼻塞、噴嚏等癥狀出現2項以上(含2項)，每天癥狀持續或累計約1 h以上，或出現“變應性敬禮”動作。體征：常見鼻黏膜蒼白、水腫，鼻腔水樣分泌物。癥狀嚴重的患兒可出現變應性黑眼圈和變應性皺褶。

1.3 納入標準

符合兒童變應性鼻炎西醫診斷標準；年齡在2～15周歲；臨床資料完整可靠且療效確切的患兒。

1.4 排除標準

合并呼吸系統、血液循環系統、神經系統、消化系統等嚴重原發性疾病者；依從性差且服藥不規律者。

1.5 分析軟件

“中醫傳承輔助系統”軟件(V2.5)由中國中醫科學院中藥研究所提供。

1.6 數據錄入與核對

將納入患兒的數據錄入“中醫傳承輔助系統”軟件(V2.5)，內容包括患兒基本信息(就診日期、姓名、性別、年齡等)和就診信息(診斷、證型、處方等)，并使這些信息形成結構化數據庫。采用雙人錄入、雙人審核，直至一致性檢驗達到完全一致。數據處理時提取納入處方藥物，依據《中國藥典》對藥名進行規范化處理[6]。

1.7 數據分析

通過“中醫傳承輔助系統”軟件中“數據分析”模塊的“方劑分析”功能，進行用藥規律挖掘[7-8]。

1.7.1 提取數據源 將“西醫疾病”項中輸入“變應性鼻炎”，提取出治療該病的全部方劑。

1.7.2 頻數統計分析 通過“頻次統計”選項鍵將本研究中每味藥的出現頻次從高至低排序，并將結果導出。

1.7.3 關聯規則分析 設置支持度為20%，支持度個數為22，置信度0.95，通過“規則分析”得出組方規律。

1.7.4 新方分析 依據方劑數量，結合經驗判斷和不同參數提取數據的預讀，設置相關度為8，懲罰度為2，點擊“提取組合”選項，通過改進的互信息法、復雜系統熵聚類，無監督的熵層次聚類等算法，最終實現新方分析。

2 結果

2.1 頻次統計結果分析

表1圖1～3顯示，對收集的李宜瑞治療兒童變應性鼻炎的110張方劑涵蓋的91味藥物進行“頻次統計”，并將藥物按使用頻次從高至低進行排序。使用頻次在15以上的藥物共有26味藥；91味藥物中，對藥物的四氣五味和歸經進行統計，顯示溫性藥、甘味藥以及歸肺經的藥物使用最多。

表1 變應性鼻炎方劑中頻次15以上的藥物

圖1 藥物四氣分類及數量統計

圖2 藥物五味分類及數量統計

圖3 藥物歸經及數量統計

2.2 高頻藥物用量統計

圖4顯示，選取使用頻次最高的6味藥，即辛夷、甘草、五指毛桃、太子參、薏苡仁、白芷，進行使用劑量統計。結果顯示，使用頻次最高的辛夷用量在4～10 g之間，最常用劑量為5 g，最大劑量10 g，共出現7次。與辛夷作用相似的白芷用量也在4～10 g之間，最常用劑量稍低于辛夷為4 g。五指毛桃、太子參、薏苡仁的最常用劑量都為15 g，最小劑量都為10 g，五指毛桃最大劑量為30 g，薏苡仁最大劑量為20 g，太子參最大劑量為15 g。甘草用量在3～5 g之間，3 g最為常用。總體看來，具有補益藥的用量普遍大于祛風通竅藥，其中五指毛桃用量最大，而甘草雖然在方劑中出現頻次很高但量少，與取其調和藥物的作用有關。

圖4 高頻藥物用量統計

2.3 基于關聯規則的方劑組方規律分析

表2顯示，設置支持度為20%，支持度個數為22，置信度0.95(至少在22個方劑中出現，占總方劑的20%)，得到常用核心藥物組合276個，包含中藥19味。其中，2味藥、3味藥、4味藥的藥物組合分別是72個、110個、74個。按照藥物組合出現的頻次由高至低排序，前三位分別是“甘草、辛夷” “辛夷、五指毛桃” “甘草、五指毛桃”。

2.4 基于熵聚類的方劑組方規律分析

2.4.1 基于改進的互信息法藥物間關聯度分析 表3顯示，依據方劑數量并結合經驗判斷和不同參數提取數據的預讀，設置相關度為8、懲罰度為2進行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關聯度。

2.4.2 基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合分析 表4顯示，以改進的互信息法藥物間關聯度分析結果為基礎，按照相關度和懲罰度約束，基于復雜系統熵聚類演化出由3～4味藥物組成的核心組合。

2.4.3 基于無監督熵層次聚類的新方分析 表5顯示，在以上核心組合提取的基礎上，運用無監督熵層次聚類算法得到5張新處方。

表3 基于改進的互信息法藥物間關聯度分析(關聯系數>0.03)

表4 基于復雜系統熵聚類的核心組合

表5 基于熵層次聚類的治療兒童變應性鼻炎新處方

3 討論

變應性鼻炎屬于中醫學鼻鼽范疇，其名出自《素問·脈解篇》：“所謂客孫脈則頭痛鼻鼽腹腫者，陽明并于上，上者則其孫絡太陰也，故頭痛鼻鼽腹腫也。”歷代醫家認為，本病多因外感風寒、異氣侵襲而成，病位多在肺脾腎三臟，為本虛標實之證，治療以益氣固表、祛風通竅為主。李宜瑞認為，因小兒臟腑嬌嫩的生理特點及嶺南炎熱潮濕的地域特點，廣州地區小兒變應性鼻炎的病機特點具有特殊性，往往呈現“虛實夾雜，寒熱錯雜”，病位首責于肺脾兩臟，治療采用扶正祛邪、寒溫并用的原則，用藥清靈、甘平柔潤，在重視藥害的同時力求中病即止[9]。

3.1 法貴靈活，溫清補瀉并舉

李宜瑞治療兒童變應性鼻炎的常用藥物中，使用最多的藥物分別為溫性藥、平性藥、甘味藥、辛味藥，藥物歸經以肺脾經為主。使用頻次前20位藥物的主要作用是祛風通竅、健脾祛濕、消食導滯。使用頻次最多的是辛溫解表藥辛夷，五指毛桃、薏苡仁、太子參分列第3～5位。“甘草、辛夷”是使用頻次最多的藥對，其次為“辛夷、五指毛桃” “甘草、五指毛桃”。藥物的核心組合包括“甘草、辛夷、五指毛桃” “太子參、甘草、辛夷、五指毛桃”，均體現其治療兒童變應性鼻炎扶正祛邪并舉的思想。

《雜病源流犀燭·卷二十三·鼻病源流》：“有鼻鼽者，鼻流清涕不止，由肺經受寒而成也。” “脾為孤臟……其不及，則令人九竅不通。(《素問·玉機真臟論》)”且小兒具有“肺常不足”“脾常不足”的生理特點，以及“發病容易，傳變迅速”“易寒易熱，易虛易實”的病理特點。不少醫家認為，兒童鼻鼽乃“內傷臟氣，外感風寒”。基于數據挖掘的藥物頻次統計顯示，李宜瑞使用溫性藥、補益藥最多。他認為嶺南地區炎熱潮濕，當地居民喜食海鮮等陰柔之品，小兒鼻鼽證候往往寒熱虛實互見，易出現夾濕、夾痰、夾滯的特點[9]。濕滯積聚體內，日久則易化熱，因而嶺南地區AR患兒常伴胃腸郁熱的表現，如口干、咽痛、口氣重、便秘、舌紅苔黃等。此時，不能一味溫補，尚需清胃腸郁熱。使用頻次為第4位的薏苡仁以及連翹-甘草藥對的出現，均與其寒溫并用的學術觀點有關。薏苡仁可“健脾益胃，補肺清熱，祛風勝濕”(《本草綱目》)；連翹味苦、性寒，與甘草同用既可以疏散風熱，又可清透痰濕和積滯化生蘊熱，且藥力和緩，無傷小兒純陽之體；烏梅雖不是高頻藥物，但因其“酸澀而溫，入肺則收”(《本草求真》)的特點，常為治療呼吸道疾病的點睛之筆。肺主宣發肅降，臨證當宣肺與斂肺相宜，以期恢復肺氣調暢。適量烏梅既可養陰生津，又可中和其他辛溫開竅藥的溫燥之性，且與桔梗等宣肺之品同用，達一收一散、調節肺氣之功。

基于數據挖掘的新方，“雞內金-萊菔子-陳皮-辛夷-蓮子” “蒼耳子-藿香-黑豆衣-白扁豆-蓮子” “茯苓-神曲-白術-太子參-連翹”，同時包含消食導滯藥、健脾藥與祛風藥，分別針對積滯、濕盛、脾虛兼外感之證，適用于變應性鼻炎的不同證型。黑豆衣是黑大豆之外皮，其性甘平，李宜瑞認為該藥既可走表祛風除熱，又可入里滋陰養血，常用于治療AR見皮膚瘙癢者；藿香發表而不峻烈、化濕而不燥熱，“其氣方香，善行胃氣……且香能和合五臟，若脾胃不和，用之助胃而進飲食，有醒脾開胃之功”(《藥品化義》)，尤適用于嶺南地區小兒。

3.2 用藥清靈，及病則已

既往研究表明，中醫治療兒童變應性鼻炎的內服中藥復方中，單味中藥使用頻次前5位依次是甘草、辛夷、防風、白術、黃芪[10]。然小兒臟腑嬌嫩，為稚陰稚陽之體，故其治療小兒疾病秉承“甘平柔潤”的用藥原則。在益氣固表藥物的選擇上，首選藥性更為平和、無溫燥傷陰之虞的五指毛桃而非黃芪。此外，蒼耳子雖為治療鼻炎之要藥，但因其具有小毒，故其在臨證過程并不常用，即使少量使用服藥時間也很短，力求中病即止[11]。

本研究運用關聯規則和熵聚類算法進行挖掘研究，發現李宜瑞治療過敏性鼻炎充分體現了因人、因地制宜的特點，處方攻補兼施、標本兼治，且用藥平和清靈，重視藥害，力求呵護小兒稚陰稚陽之體，且中病即止。本研究獲得既往醫案研究和傳統統計研究未獲得的新信息、新啟發，為其治療過敏性鼻炎經驗的深入挖掘和傳承提供了參考。需說明的是，本次研究的樣本量有限，經過提煉得到的核心組合和新方，需要進一步的理論研究及臨床驗證以推廣應用。