基于中醫傳承輔助系統分析中醫藥治療兒童哮喘發作期的用藥規律*

楊福雙，王中天，孫麗平

(1. 長春中醫藥大學，長春 130117； 2. 長春中醫藥大學附屬醫院兒童診療中心，長春 130021)

哮喘是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質性疾病，具有喘息、氣促、胸悶和咳嗽的呼吸道癥狀病史，伴有可變的呼氣氣流受限，其呼吸道癥狀和強度可隨時間而變化[1]。第三次中國兒童哮喘流行病學調查[2]結果顯示，我國城市0～14歲兒童的哮喘總患病率為3.02%，均以學齡前兒童較高，且男性兒童哮喘患病率顯著高于女性，吸入激素的使用率為58.7%，與2000年全國調查的結果比較，我國兒童哮喘現患率、累計患病率分別增加了50.6%和52.8%。目前，現代醫學仍將吸入治療作為兒童哮喘治療的基礎，發作期常通過速效β2受體激動劑(SABA)聯合吸入糖皮質激素等方法改善癥狀，但使用后易出現嚴重不良反應，臨床應用受到一定限制[3-4]。近年來，中醫藥在治療小兒哮喘發作期方面取得了良好療效，如國醫大師王烈三期分治序貫療法防治小兒熱性哮喘，能有效縮短病程，降低復發率[5-6]；汪受傳教授從伏邪學說論治小兒哮喘發作效果顯著[7]；王霞芳教授自擬宣肺通絡平喘湯治療發作期哮喘兒童，有效地控制了哮喘癥狀并降低了復發率[8]。但因難以整體把握全國范圍內小兒哮喘發作期用藥規律及診療經驗，使得中醫藥的傳承與發展面臨較大的挑戰。基于臨床醫生辨證方法不一、遣方用藥靈活等問題，國內已有學者運用中醫傳承輔助系統[9](TCMISS)對中醫古籍、期刊文獻及名老中醫醫案等進行了研究分析[10-12]，為整理總結及傳承診療經驗提供了較大幫助。本研究首先收集CNKI中醫藥治療小兒哮喘發作期的方劑并建立數據庫，基于TCMISS(V2.5)進行數據挖掘，進而總結分析小兒哮喘發作期的處方用藥規律，為臨床遣方用藥及新藥開發提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

進入CNKI使用高級檢索，輸入檢索詞“小兒哮喘”or“兒童哮喘”并含“發作期”，檢索項選“主題”，檢索時限為1980～2017年，其余為默認，共檢索到相關文獻885篇。

1.2 文獻篩選

篩選出中醫或中西醫結合臨床辨證治療小兒哮喘發作期的相關文獻，包括名醫經驗或理論探討等。排除方劑組成不完整或未標明為發作期的處方；方劑為注射劑、外用等形式或動物實驗研究不予納入；排除重復或相似度極高的方劑。通過篩選，共有102篇文獻符合條件，含有可錄入系統的方劑139首。

1.3 研究方法

1.3.1 中藥名稱規范 為避免降低藥物出現的頻次，從而影響關聯性，故參照《中藥學》[13]對中藥名稱進行規范、統一后再錄入系統，如雙花、蚤休、姜半夏等分別統一記作金銀花、重樓、半夏等。

1.3.2 數據錄入與核對 將上述篩選出的方劑由專人錄入中醫傳承輔助系統，完成錄入后再由另一人進行審核錄入的數據源，保證數據挖掘結果的準確性。

1.4 統計學方法

通過中醫傳承輔助系統(V2.5)“統計報表”模塊中的“基本信息統計”功能，對用藥頻次、四氣五味及歸經進行統計；運用“數據分析”模塊中“組方分析”功能對組方規律進行分析并挖掘新方。

2 結果

2.1 用藥頻次及性味歸經分析

表1、2顯示，系統所納入的139首方劑中共包含中藥178味，使用頻次大于30次的中藥共9味，分別為麻黃、杏仁、甘草、紫蘇子、地龍、半夏、葶藶子、黃芩和桑白皮。藥味分析方面，其中苦、辛、酸味的中藥使用最多，其次是甘、咸、澀味。藥性分析方面，溫、寒性藥物的使用頻率最高，分別為44.34、36.27%，其次為平、涼、熱性藥物。藥物歸經方面，以肺經(1041次)為主，脾經(442次)、胃經(420次)分列二三位，其次為腎、心、肝、大腸和膀胱經。通過藥物的使用頻次來看，所用到的核心處方有麻杏石甘湯、定喘湯、三子養親湯、三拗湯、大青龍湯及小青龍湯等。

2.2 基于關聯規則的方劑組方規律分析

表3、4顯示，將支持度個數設為42，置信度設為0.6，分析得出14對藥物組合，其中包含中藥8味，即麻黃、杏仁、甘草、紫蘇子、地龍、半夏、葶藶子、石膏。繼而對藥物關聯規則分析(置信度>0.6)，共得到26項關聯規則。

2.3 基于復雜熵聚類的組方規律分析

表5圖1顯示，設置相關度為5，懲罰度為2，演化得到5個新方并網絡化展示。

表1 小兒哮喘發作期用藥頻次>15的藥物比較

表2 小兒哮喘發作期常用藥物藥味藥性比較

表3 小兒哮喘發作期常用藥物用藥模式及頻次比較

表4 小兒哮喘發作期常用藥物關聯規則分析結果(支持度>0.6)

表5 基于復雜熵聚類治療小兒哮喘發作期新處方

圖1 復雜熵聚類分析結果的網絡化展示

3 討論

3.1 單味藥物特點討論

哮喘病名源于現代醫學，屬于中醫學“哮病”“喘證”等范疇。認為小兒肺、脾、腎三臟常不足，痰飲留伏于肺而成夙根，每因外邪引動伏痰致風痰搏結、阻于氣道引發哮喘?！蹲C治匯補·哮病》[14]言：“因內有壅塞之氣，外有非時之感，膈有膠固之痰，三者相合，閉拒氣道，搏擊有聲，發為哮病。”故肺、脾、腎三臟與本病的發生有著密切聯系，各醫家普遍認為發作期以邪實為主，以辨寒熱證為要點，以風、痰為主要病理因素。從TCMISS得出的結果分析，小兒哮喘發作期使用的藥物中，肺經的頻次最高，其次是歸脾經、胃經和腎經的藥物，體現了以治肺為主、兼顧脾腎的治療原則。

用藥以溫、寒性藥物居多，其次為平性藥物，符合以寒熱為綱的辨證要點。小兒為純陽之體，陽相對較盛，每發疾病易從火化，故在用藥方面宜選用寒涼(不可過于寒涼)或溫性藥物，不至于藥助熱勢，遷延病情。結果顯示，用藥極少使用熱性藥物，符合小兒特殊體質的用藥特點。藥味以苦、辛、酸使用頻次最高，是取苦降酸斂之性以降氣平喘，取辛散之性以宣肺散邪，一收一散、一宣一降，既可加強平喘之效，又可防止肺氣耗散，切合《素問·臟氣法時論》：“肺欲收，急食酸以收之，用酸補之，辛瀉之”之要旨。

使用頻次在前10位藥物的主要功效為瀉肺平喘(麻黃、葶藶子、桑白皮)、降氣止咳平喘(杏仁、紫蘇子)、清熱化痰止咳(半夏、黃芩、地龍、甘草)、溫肺化飲(細辛)，體現了兒童哮喘發作期的主要治法為宣肺、斂肺、瀉肺，以止咳降氣平喘，溫肺、清肺以祛邪化痰。麻黃的使用頻次位居首位，張錫純謂其“于全身之臟腑經絡，莫不透達”“以其善搜肺風，兼能瀉肺定喘也”[15]，故壅塞在內之氣，非麻黃不能宣發其錮閉之深。藥理研究證明，麻黃中的麻黃堿和偽麻黃堿均有緩解支氣管平滑肌痙攣的作用[16-17]。

“法隨證立，方從法出”，而方又以藥成，故系統分析藥物可以明確疾病的治療大法。綜上可推之，溫肺化飲、止咳平喘、清肺化痰、瀉肺定喘為小兒哮喘發作期的主要治法，分別用于治療寒性、熱性哮喘。

3.2 用藥模式探討

通過關聯規則分析所得的用藥模式中，使用頻次最高的為麻黃與杏仁(81次)。麻黃味辛性溫，長于升散，能瀉肺氣以定喘；杏仁味苦性溫，色白入肺，能降肺氣以止咳，二藥合用一可外應皮毛而助于發汗祛邪，二可降氣止咳平喘，一宣一降，肺氣通暢，喘咳自平。正如《本經疏證》[18]言：“麻黃、杏仁并用，蓋麻黃主開散，其力悉在毛竅，非借杏仁伸其血絡中氣，則其行反濡緩而有所傷”。

麻黃與甘草、地龍、石膏、紫蘇子配伍使用均較多。麻黃與甘草同歸肺經，一則散寒宣肺降氣，二則化痰止咳和中[19]。甘草又可調和藥性，既能助麻黃之宣降，又可緩麻黃之峻烈，而不至于耗傷正氣；地龍咸寒，性走竄，既可清熱息風又可通絡平喘；麻黃合地龍散表邪、通肺絡、止咳喘，屬寒溫并用之法。每投以麻黃惟其性偏熱，恐與肺中蘊有實熱者不宜，故常與石膏相伍，既可解麻黃之熱、清肺熱，又可使麻黃之力斡旋于肺，不至直達于表而為汗，其寒涼之性可隨麻黃發表之力外散，不稽留脾胃而傷中，二藥配伍乃相反之中寓有相輔之意。麻黃合紫蘇子解表散寒，化痰止咳，降氣平喘，使無形之感從肌膚出，有形之痰從水道去。

杏仁辛甘質潤，溫而不燥，宣利肺氣；葶藶子性苦沉降，辛溫宣通，瀉肺平喘。杏仁和葶藶子一宣一瀉，氣機調暢，喘息乃平。紫蘇子與杏仁均有降氣止咳平喘、潤腸通便之效，因肺與大腸相表里，腸通則利于肺氣宣降，紫蘇子又能化痰，二藥合用上下并治，而以治上為主，使肺氣宣降有司，氣降痰消，喘咳乃平。

通過關聯規則進一步分析得到的核心用藥，甘草、杏仁->麻黃(置信度0.917213)，杏仁->麻黃(置信度0.904545)，置信度均大于0.9，提示核心藥物為麻黃、杏仁、甘草，即為三拗湯的藥物組成，具有宣肺解表之功效，體現了哮喘發作期的主要治則；杏仁、葶藶子->麻黃(置信度0.893333)，杏仁，地龍->麻黃(置信度0.871112)，葶藶子->麻黃(置信度0.843846)，紫蘇子、杏仁->麻黃(置信度0.825833)，麻黃、葶藶子->石膏(置信度0.803617)，置信度均大于0.8，提示輔助用藥為葶藶子、地龍、紫蘇子、石膏。

三拗湯出自《太平惠民和劑局方》，方以麻黃為君，味辛升散，通滯散寒，宣肺平喘；杏仁為臣，味苦降瀉，止咳化痰，降氣平喘，麻杏配伍一宣一降，肺氣調暢。佐以甘草調和亦能祛痰止咳，且補中有散。現代藥理學研究[20]表明，三拗湯在治療各種原因引起的哮喘時體現了多成分、多靶點、多通路的作用模式，具有良好且穩定的療效。

由此看來，發作期主要病機為外感邪氣致肺氣不宣、痰阻氣道而發，其病理因素以“風”“痰”為主，故治療當以宣肺為主、兼治風痰，以解表散邪、宣肺平喘為法。外感風邪常兼夾寒邪或火邪，臨證需隨證治之，方可萬全。

3.3 新方探討

基于無監督的熵層次聚類算法得到5個新方，新方1由二陳湯合三子養親湯加減變化而來，方中白芥子長于豁痰，紫蘇子長于降氣，與二陳湯合用有助于提高療效，共奏溫肺化痰、降氣平喘之功；新方2大棗合生姜，調和營衛以治肺，兼補脾胃，培土以生金；巴戟天補腎助陽，三藥均味辛性溫，與苦寒之鬼箭羽相伍，寒熱并濟以平陰陽，苦辛兼施以調升降，四藥合用有宣肺平喘、補益脾腎之效；新方3從痰郁肺竅則作喘，腎虛不納氣亦作喘之理論出發，以肉桂、補骨脂、淫羊藿三藥大補腎陽，佐薏苡仁、石菖蒲以化濕豁痰，用于治療上盛下虛之痰喘；新方4主治痰與熱，車前子、海蛤殼、香薷、瓦楞子，四藥合用清熱化痰，解表散邪；新方5由小青龍湯化裁而來，藥有桂枝、細辛、桑白皮、白芍、五味子、干姜，桂芍合用，相制相成，散中有收；干姜、細辛、五味子是小青龍湯之主藥，缺一不可。陳修園言：“干姜司肺之辟，五味司肺之闟，細辛能發動其闟辟活動之機”[21]，合用共奏解表散寒、溫肺化飲之功。通過對新方的藥物組成進行分析，5個新方的治法除了降氣平喘之外，以溫肺化飲、清熱化痰、補腎健脾為主。

本文運用中醫傳承輔助系統對治療兒童哮喘發作期的處方進行數據挖掘，通過對結果的分析，初步總結各位醫家的診療經驗，即以辨寒、熱證為要點，治肺為關鍵，兼顧脾腎；以溫肺化飲，止咳平喘、清肺化痰，瀉肺定喘為主要治法，并根據疾病的兼證，結合五臟辨證隨證治療。通過無監督的熵層次聚類算法得到的新方，對于治療兒童哮喘發作具有一定的參考價值，但仍需經過進一步的臨床研究及試驗研究給予驗證。中醫傳承輔助系統為中醫臨床數據挖掘和總結名醫經驗提供了科學有效的方法，對于中醫藥的傳承與發展具有較高的實用價值。