乳腺癌新輔助化療對(duì)前哨淋巴結(jié)活檢的影響

耿盛凱，張宏偉

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普通外科，上海 200032

乳腺癌的新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)作為一種新的治療思路，正被廣泛應(yīng)用。與輔助治療相比，NACT雖并未顯示總生存期的改善，然而其在增加可手術(shù)率和保乳(breast conserving，BC)率等方面有明顯優(yōu)勢(shì)。但能否降低腋窩淋巴結(jié)清掃(axillary lymph node dissection，ALND)率仍有爭(zhēng)議。前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)作為一種預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)式，已被廣泛接受。然而，NACT后前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率(false negative rate，F(xiàn)NR)高及檢出率(identification rate，IR)低的問(wèn)題如何解決有較多爭(zhēng)議。本文回顧了近10年來(lái)關(guān)于乳腺癌進(jìn)行NACT后前哨淋巴結(jié)活檢方面的研究，并分析NACT對(duì)前哨淋巴結(jié)活檢的影響。

腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是預(yù)測(cè)乳腺癌生存的重要預(yù)后因素之一。腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性者，除手術(shù)切除原發(fā)腫瘤、清掃腋窩淋巴結(jié)外，還需術(shù)后化療和放療。然而，ALND與淋巴水腫、手臂疼痛以及肩部運(yùn)動(dòng)范圍減少等并發(fā)癥的發(fā)生相關(guān)[1]。對(duì)于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，SLNB與ALND相比在局部復(fù)發(fā)率、無(wú)病生存期及遠(yuǎn)期生存率等方面無(wú)明顯差異[2]，因此對(duì)淋巴結(jié)陰性患者，SLNB完全可以取代ALND。

NACT不僅在局部晚期乳腺癌的治療中起重要作用，而且在早期乳腺癌中的應(yīng)用也越來(lái)越多。納入9項(xiàng)隨機(jī)研究(3 946例患者)的meta[3]分析發(fā)現(xiàn)，接受NACT的患者與接受輔助治療的患者之間沒(méi)有明顯的生存差異。但是仍有文獻(xiàn)[4]指出NACT的許多益處，包括增加保乳手術(shù)的機(jī)會(huì)和減少ALND，更重要的是，一旦在NACT中達(dá)到了病理完全緩解(pathological complete recovery，PCR)，對(duì)于患者來(lái)說(shuō)有很好的預(yù)后意義[5]。對(duì)于腋窩陰性乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，SLNB可以替代ALND，目前是一標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)式。然而NACT后能否行SLNB仍未達(dá)成共識(shí)，其IR相對(duì)較低及FNR較高可能是根本原因。本文通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)來(lái)分析在接受NACT的乳腺癌患者中SLNB能否代替ALND。

1 臨床淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者

很多大型研究就有關(guān)臨床淋巴結(jié)陰性患者NACT與前哨淋巴結(jié)的關(guān)系進(jìn)行了探索。Hunt等[6]的研究顯示，先行NACT后前哨淋巴結(jié)活檢組(n=575)和直接進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢組(n=3 171)的IR分別為97.4%和98.7%，F(xiàn)NR分別為5.9%和4.1%(P=0.39)，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。中位隨訪47個(gè)月后，兩組局部復(fù)發(fā)率分別為0.9%和1.2%，也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Tan等[7]在meta分析中總結(jié)了2000至2008年發(fā)表的10項(xiàng)研究，共納入449例患者，皆為臨床淋巴結(jié)陰性，SLNB的FNR為7%，提示對(duì)于臨床淋巴結(jié)陰性的患者，NACT后SLNB陰性時(shí)可以避免ALND。對(duì)NSABP B-18和B-27[8]的聯(lián)合分析顯示[4, 9]，接受乳腺癌NACT的患者約70%在治療前臨床上為淋巴結(jié)陰性。3 088例患者中局部和區(qū)域復(fù)發(fā)事件335例(10.9%)；年齡、腫瘤大小、接受NACT之前的臨床淋巴結(jié)狀態(tài)、病理淋巴結(jié)狀態(tài)及乳腺腫瘤對(duì)NACT的反應(yīng)均是區(qū)域復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[8]。對(duì)于接受NACT后的臨床淋巴結(jié)陰性的患者，行腫瘤切除術(shù)和乳腺放療后，其局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率低(0.5%～2.3%)，不受淋巴結(jié)病理狀態(tài)及乳腺腫瘤對(duì)NACT的反應(yīng)這2個(gè)預(yù)測(cè)因素的影響。在臨床淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者中，行NACT治療后進(jìn)行乳房切除術(shù)，局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率也較低(2.3%～6.2%)，此方式也不受腫瘤大小因素的影響。因此，對(duì)于乳腺癌臨床淋巴結(jié)陰性的患者，NACT后前哨淋巴結(jié)的IR及FNR均不受影響，患者的無(wú)病生存期和遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率與未接受NACT者無(wú)差異，NACT是一項(xiàng)可行的措施。

2 臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者

對(duì)于腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者，在NACT后進(jìn)行SLNB也有一些研究，但結(jié)果具有較大爭(zhēng)議。早期的NSABP B-27[9]研究中包含了臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性及陰性的患者，343例腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性患者在接受了NACT后完成了SLNB及ALND，總的FNR為10.7%(其中有15例為臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者)，與臨床腋窩淋巴結(jié)陰性患者相比，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在法國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究[10]中，臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性患者65例，陰性者130例，F(xiàn)NR分別為15%和9.4%，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但在MDACC[11]研究中，共有150例病理結(jié)果證實(shí)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者入組，111例在NACT后均經(jīng)過(guò)了SLNB以及ALND，其IR為93%，但FNR為20.8%，與之前的研究結(jié)論不同，提示對(duì)于臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者，ALND仍是必須的。

在2013年發(fā)表的SENTINEL研究[12]中，712例臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者經(jīng)過(guò)NACT后592例轉(zhuǎn)為陰性(影像學(xué)及臨床體格檢查均陰性)，這些患者同時(shí)接受了SLNB及ALND，其IR只有80.1%、FNR為14.2%。在另一項(xiàng)研究[13]中，共有649例臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者在NACT后接受了SLNB及ALND，F(xiàn)NR為12.6%，仍然大于該研究預(yù)設(shè)的FNR≤10%的研究終點(diǎn)。

2016年的一篇meta分析[14]納入19項(xiàng)獨(dú)立研究，包含3 398例患者，接受NACT之前患者均為臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性，總的IR為90.9%，F(xiàn)NR為13%，比2014年發(fā)表的meta分析[15](15項(xiàng)獨(dú)立研究、2 245例患者入組，總的FNR=14%)要低，差異原因可能為患者的數(shù)量不同、外科技術(shù)的進(jìn)步以及患者的選擇不同。2019年最新的一項(xiàng)研究[16]也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于NACT前腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者，總的IR為89%、FNR為13%。值得一提的是，Tan在2011年發(fā)表的文章[7]中提到，尋找前哨淋巴結(jié)方法的不同會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，包括注射部位及所用示蹤材料的不同，不同的示蹤方法所獲得的前哨淋巴結(jié)數(shù)量不同會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，這與后續(xù)的研究(包括SENTINEL[12]以及ACOSOG Z1071研究[13])的結(jié)論相似(表1)。

表1 SENTINEL[12]以及ACOSOG Z1071[13]研究中的FNR

對(duì)于所用示蹤材料的個(gè)數(shù)，在SENTINEL試驗(yàn)中，1表示單用的示蹤材料為放射性膠體，2表示結(jié)合美蘭染色；在ACOSOG Z1071中，1表示使用單獨(dú)的放射性同位素或美蘭染色，2則表示兩者聯(lián)用. FNR：假陰性率

近年來(lái)，研究[17-19]對(duì)示蹤技術(shù)對(duì)FNR的影響方面做了進(jìn)一步分析。首先，NACT通過(guò)殺死腫瘤細(xì)胞或產(chǎn)生大塊的病理組織引起淋巴管纖維化，從而堵塞淋巴管的引流通道，導(dǎo)致示蹤劑不能順利匯入前哨淋巴結(jié)，而經(jīng)旁路匯入了非前哨淋巴結(jié)，導(dǎo)致前哨淋巴結(jié)未能準(zhǔn)確獲得。其二，化療可以誘導(dǎo)原發(fā)性腫瘤和對(duì)化療產(chǎn)生部分或者完全反應(yīng)的腋窩淋巴結(jié)發(fā)生特征性的組織學(xué)改變，包括大量纖維化，通常伴隨泡沫狀組織細(xì)胞浸潤(rùn)、鈣化、脂肪壞死和血鐵黃素沉積等。對(duì)于病理證實(shí)的陽(yáng)性淋巴結(jié)，NACT后，若沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種相比于新輔助化療之前SLNB的治療誘導(dǎo)的變化，那么這種變化可能已經(jīng)改變了淋巴管的引流模式。因此，使用最佳示蹤技術(shù)可以減少FNR。

近年來(lái)有許多新的示蹤技術(shù)被應(yīng)用，目的是為了降低臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者的前哨淋巴結(jié)的FNR。2015年發(fā)表的文章[20]提到了用放射碘結(jié)合MARI程序檢測(cè)NACT后淋巴結(jié)的病理反應(yīng)，可以將FNR降至7%，但是這種方法的成本較高、耗時(shí)較長(zhǎng)，能否大規(guī)模推廣有待進(jìn)一步的評(píng)估。也有文章[21]指出，NACT后應(yīng)用彩超檢查評(píng)估前哨淋巴結(jié)狀態(tài)也可以有效降低FNR；在2018年AnnSurgOncol發(fā)表的文章[22]指出，NACT前用夾子標(biāo)記可疑的前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，NACT后評(píng)估這些標(biāo)記的前哨淋巴結(jié)可以有效降低FNR。Jung等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，加入吲哚箐綠熒光可提高NACT后前哨淋巴結(jié)的檢出率，從而可降低FNR。

還有研究表明，并不是所有的初診臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者在接受NACT后，都需要接受SLNB。發(fā)表在JAMA上的一篇文章[24]顯示，NACT后如果達(dá)到PCR，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)很低。該研究對(duì)527例穿刺確診的人類表皮生長(zhǎng)因子(HER2)+或三陰性T1～2、 N0或N1乳腺癌進(jìn)行NACT，初始診斷時(shí)腋窩淋巴結(jié)陰性組290例，PCR 40.4%(116例)，而未達(dá)PCR者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為5.7%。初始淋巴結(jié)陽(yáng)性組237例，PCR率32.5%(77例)，腋窩淋巴結(jié)陰性率89.5%，未達(dá)PCR者腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性率57.5%。研究認(rèn)為NACT后達(dá)到PCR的T1N0M0、T2N0M0的HER2+/TN患者幾乎無(wú)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這些患者即使不進(jìn)行腋窩手術(shù)，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)也較低。在將來(lái)臨床實(shí)踐中，這類患者有可能避免腋窩手術(shù)。而未達(dá)PCR的患者SLNB仍然是必需的。也有研究[25]表明，乳腺癌的不同分型也許會(huì)影響患者NACT的療效，從而影響其N(xiāo)ACT后前哨淋巴結(jié)的IR及FNR。但該研究入組患者相對(duì)較少，其意義尚有待進(jìn)一步觀察。Classe等的研究[26]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者NACT后殘余腫瘤的大小及是否有淋巴結(jié)脈管侵犯，均會(huì)影響其前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的IR及FNR，這對(duì)今后的研究有一定的提示意義。

總之，所取前哨淋巴結(jié)數(shù)量、所用的示蹤技術(shù)方法的多寡均會(huì)對(duì)SLNB的結(jié)果產(chǎn)生較大影響。對(duì)于臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性患者而言，前哨淋巴結(jié)的FNR比臨床淋巴結(jié)陰性的患者高。因此，對(duì)臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者采用SLNB代替ALND依舊存在不小的風(fēng)險(xiǎn)。新技術(shù)的應(yīng)用雖然能帶來(lái)FNR降低的獲益，但是成本較高，能否大范圍推廣仍有待進(jìn)一步探討。

關(guān)于檢出的前哨淋巴結(jié)數(shù)量是否影響FNR仍有不同看法，在SENTINEL研究[12]中，所取淋巴結(jié)數(shù)量的平均值為2個(gè)，其研究結(jié)果也表明所取淋巴結(jié)數(shù)量越多，F(xiàn)NR越低。但大型隨機(jī)試驗(yàn)[27-30]表明，并不是所有的患者前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量在2或者2以上，因此這一方法的可行性有待繼續(xù)考證。2017年ST.GALLEN會(huì)議，對(duì)有關(guān)接受NACT的乳腺癌患者與腋窩手術(shù)關(guān)系的話題進(jìn)行了表決：初診時(shí)觸診和超聲腋窩陰性可行SLNB，贊成95.7%，基本達(dá)成共識(shí)。但對(duì)此種情況下何時(shí)行SLNB，仍有爭(zhēng)議，60%專家同意SLNB的最佳時(shí)機(jī)是在NACT后。

診斷時(shí)臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性及化療后腫瘤降期的患者是否可行SLNB則爭(zhēng)議較大，如：檢出1～2枚淋巴結(jié)，SLNB適合，同意42.9%、反對(duì)53.6%；SLNB僅適用于特定情況，如檢出2枚以上，贊成52.2%、反對(duì)30.4%、棄權(quán)17.4%； SLNB僅適用于特定病例，如診斷時(shí)植入定位夾或粒子的淋巴結(jié)的定向清除，同意50%、反對(duì)28.6%、棄權(quán)21.4%；如果前哨淋巴結(jié)存在微小轉(zhuǎn)移，可以避免ALND，贊成48.5%、反對(duì)45.5%、棄權(quán)6.1%；單一前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性可避免ALND，贊成20%、反對(duì)80%。

結(jié)論：(1)對(duì)于臨床淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者，SLNB結(jié)果陰性可以代替ALND已經(jīng)達(dá)成共識(shí)；(2)對(duì)于臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者，SLNB能否代替ALND依舊存在較大爭(zhēng)議。

3 問(wèn)題與展望

在臨床淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者中，經(jīng)過(guò)NACT后，常可降低腋窩淋巴結(jié)分期，SLND的檢出率較高，F(xiàn)NR較低，可以較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)的情況，對(duì)判斷是否進(jìn)行ALND是一項(xiàng)可靠的措施。對(duì)NACT后達(dá)PCR者前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性率低，是否可以避免腋窩手術(shù)尚需更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)。在臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者中，NACT后的SLNB是否是ALND的有效替代方法仍有爭(zhēng)議。對(duì)于這一類患者，可以通過(guò)更精細(xì)的患者選擇和技術(shù)的進(jìn)一步優(yōu)化來(lái)改善FNR和IR。使用聯(lián)合示蹤劑對(duì)前哨淋巴結(jié)定位、獲取至少2枚前哨淋巴結(jié)，對(duì)放置標(biāo)志物的陽(yáng)性淋巴結(jié)定向清除等措施，均可以在NACT后提高SLNB的IR及降低其FNR。