豐富環境改善神經病理性疼痛的實驗研究進展

王雪強，鄭依莉，楊正，陳佩杰

1.上海體育學院運動康復學系，上海市200438；2.上海上體傷骨科醫院康復醫學科，上海市200438

神經病理性疼痛(neuropathic pain,NP)是由軀體感覺神經系統的損傷或疾病引起的疼痛，常表現為自發性疼痛、痛覺過敏、異常疼痛和感覺異常等[1-2]，在普通人群中發生率為6.9%～10%[3]。NP原因較多，如機械損傷、病毒感染、代謝或營養性神經病變、缺血性神經損害、藥物或放療的神經毒性、神經遞質功能障礙等。NP致殘性較高，對患者日常生活、心理等產生不利影響，給患者和社會帶來負擔[4-5]。

藥物治療為NP的主要治療方案之一，但不良反應使其在臨床應用中受到一定限制[6]，非藥物治療成為治療疼痛的重要研究方向，被權威治療指南推薦[7-8]。豐富環境干預NP的研究逐年增多，總結如下。

1 豐富環境

1.1 概述

豐富環境是將實驗動物暴露于比標準飼養條件有更多身體或/和社會刺激的特殊環境中，實驗動物可選擇性地進行身體運動、探索、認知和社交等，以增強運動、認知、感覺和社會交往能力[9]。

Hebb[10]最早發現，豐富環境可顯著改善大鼠的學習記憶能力。豐富環境主要包含4個方面刺激，社交、自發性運動、感覺和認知[11]。社交是指動物的社會交往能力。在群體環境中，動物需要學會動物之間信息傳遞、感情交流，同時避免出現藏匿或攻擊行為；自發性運動是動物在探索環境的過程中出現的追、跑、跳等活動；感覺刺激包括視、觸、聽和嗅覺等刺激；認知包含學習、記憶和解決問題的能力等，如主動尋找食物。

豐富環境可幫助改善許多與神經退行性疾病相關的功能障礙，如阿爾茨海默病、腦卒中、帕金森病、亨廷頓病和與衰老相關的功能障礙[12-14]；豐富環境對NP、孤獨癥、壓力應激等也可產生有益的效果[11,15]。豐富環境能引起動物周圍神經和中樞神經系統的形態學和功能改變，如增加大腦皮質厚度、大腦質量、海馬體積、膠質細胞數和突觸[16-17]，改善周圍和中樞神經系統內神經生長因子(nerve growth factor,NGF)、腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、神經營養素-3(neurotrophin-3,NT-3)和5-羥色胺等[18-19]，促進神經再生和神經網絡重塑。

1.2 豐富環境的構建

豐富環境的構建主要包括提供豐富的社交、自發性運動、感覺和認知刺激4個方面[20]。豐富環境的設置因實驗動物而異，通常包括新鮮多變的環境、更大的自由活動空間，以及動物間更密切的交往。相比標準環境，豐富環境中動物居住條件具有復雜性和新穎性的特征。

1.2.1 社交環境

常規飼養籠一般為39.6×21.5×17.2 cm，每籠4～6只；而豐富環境飼養籠通常為80×70×50 cm的大籠，每籠8～12只。妥善安排動物群居環境，可為動物之間信息傳遞、感情交流提供更多機會。

1.2.2 自發性運動

豐富環境籠內除放置標準飼養環境的水、食物和墊料外，還放置不同顏色及形狀的物體，如隧洞、斜坡、高架平臺、梯子、平臺、滾輪、秋千、積木、球和小塑像等。豐富環境籠中擺放的玩具需定期更換，一般每天更換位置，每周更換玩具2～5次。動物先天具有探索能力，在探索環境中，出現追、跑、跳等自發性運動，可以增加運動能力等。

1.2.3 感覺刺激

豐富環境籠中放置不同顏色、不同質地的玩具，刺激動物感覺。有些豐富環境還提供不同的聲音或音樂、香味等聽覺和嗅覺刺激物等。

1.2.4 認知刺激

在豐富環境籠中，食物和水經常被轉移到不同地方，以鼓勵動物覓食和探索行為；也會提供一些具有挑戰性運動的玩具，如隧道、迷宮等，供動物藏身和探索之用，以增強動物的認知能力。

2 NP

2.1 病理生理機制與臨床表現

NP的病理生理機制較為復雜，多數研究認為，NP主要是外周敏化(peripheral sensitization)和中樞敏化(central sensitization)引起疼痛[21-22]。外周敏化是指傷害性感覺神經元對傳入信號的敏感性增加，使痛信號產生增多。周圍神經損傷后，損傷的細胞會釋放出各種化學物質，如緩激肽、前列腺素、去甲腎上腺素、K+、組胺、5-羥色胺、細胞因子等，這些細胞物質將放大痛覺信號的傳入。中樞敏化是指各級中樞神經痛覺相關神經元的興奮性異常升高或突觸傳遞增強，包括神經元自發性放電活動增多，對外界刺激閾值降低、感受域擴大，對閾上刺激反應增強等，從而對疼痛信號產生放大作用。

NP臨床表現各異，主要表現為自發性疼痛(spontaneous pain)、痛覺超敏(allodynia)、痛覺過敏(hyperalgesia)和繼發性痛覺過敏(secondary hyperalgesia)[23-24]。自發性疼痛是指在沒有傷害性刺激情況下，局部出現疼痛，疼痛性質為持續性灼痛、針刺樣痛、電擊樣痛、間歇性痛、跳動樣痛等。痛覺超敏是指痛域下降，非傷害性刺激即引起疼痛。痛覺過敏是指疼痛反應增強，即輕微的疼痛刺激引起劇烈疼痛。繼發性痛覺過敏是指疼痛過敏擴大到未損傷的組織。

2.2 NP常見動物模型

NP的發病機制主要是通過動物模型研究。盡管動物模型存在某些不足，但它為理解人類NP提供了有力的工具。常見的動物模型有坐骨神經慢性壓迫(chronic constriction injury,CCI)模型、坐骨神經分支選擇損傷(spared nerve injury,SNI)模型、背根神經節慢性壓迫(chronic compression of dorsal root ganglion,CCD)模型、坐骨神經部分結扎(partial sciatic nerve injury,PSNI)模 型 、 脊 神 經結扎(spinal nerve ligation,SNL)模型[25-26]。這些動物模型可表現痛覺過敏、痛覺異常以及自發痛等NP癥狀，主要通過機械刺激痛、熱刺激痛和冷刺激痛確定模型是否成功。CCI模型在坐骨神經干上做4個輕度結扎環，術后5～7 d開始出現疼痛反應，10～14 d到高峰，2個月后疼痛消失。SNI模型是緊扎和切斷-坐骨神經末端3分支中的2支(脛神經和腓總神經)，保留腓腸神經，術后24 h開始出現疼痛，14 d達高峰，持續7～8個月，主要為機械性疼痛，熱痛無顯著變化。CCD模型是將細鋼柱插入一側L5椎間孔，術后2 d出現疼痛，2周疼痛顯著。PSNI模型是用細絲線緊緊結扎坐骨神經1/3～1/2，術后開始出現疼痛，持續7個月以上。SNL模型是用細絲線結扎L5和L6脊神經，或只結扎L5脊神經，術后1 d出現疼痛，持續10周以上。

3 豐富環境對NP的行為學效果

NP后，隨著時間推移，環境因素、軀體感覺、認知情緒等因素參與疼痛的轉歸。NP臨床發展是生物-心理-社會醫學模式[27]，社會、心理、行為和環境因素對于NP臨床過程、預后和發生條件都有重要影響[28]。豐富環境干預充分體現生物-心理-社會醫學模式。研究表明[29-38]，相比標準環境，豐富環境干預可顯著改善NP鼠的疼痛行為學變化。見表1。

表1 豐富環境對NP模型的疼痛行為學效果

4 豐富環境改善NP的作用機制

豐富環境可調節NP周圍神經和中樞神經的致痛物質的釋放和離子通道的改變，從而緩解NP。

4.1 周圍神經

NP動物模型中，神經炎癥反應是外周敏化形成的關鍵，與免疫細胞激活和炎癥因子釋放密切相關。NP動物模型中坐骨神經有大量炎癥因子[34,39]，這些炎癥因子通過直接或間接作用激活或敏化外周傷害性感受神經元。Grace等[34]發現，豐富環境顯著改善CCI大鼠疼痛行為，同時降低坐骨神經中的炎癥因子。

4.2 背根神經節

背根神經節作為痛覺傳入的第一級神經元，在痛覺的外周機制中起重要作用[40]。NP的痛覺過敏、痛性感覺異常和自發的持續性疼痛都由初級傳入神經元的變化引起。背根神經節的異位放電是NP的重要機制，與離子通道、炎癥因子等變化密切相關[41-42]。NP不僅導致背根神經節離子通道的異常激活，也釋放出一系列炎癥因子、趨化因子、緩激肽、神經營養因子等，導致疼痛加重[42]。Grace等[34]證實，豐富環境下調背根神經節的炎癥因子，改善疼痛。Ye等[43]發現，豐富環境干預可緩解NP機械痛閾，降低背根神經節傷害性神經元膜興奮性，減少瞬時受體電位陽離子通道亞家族V成員1表達。Ibrahim等[44]證實，豐富環境降低疼痛程度，下調背根神經節鈣離子通道。

4.3 脊髓

從背根神經節傳入的痛覺信號在脊髓初步整合，進一步傳入腦中樞，形成有意識的痛覺[45]。中樞敏化是指從脊髓到大腦皮質神經元的興奮性異常升高，突觸信息傳遞增強。脊髓中的感覺神經元、神經膠質細胞、離子通道和受體、酶、細胞因子等，在NP發病中發揮重要作用[46]。NP后，脊髓小膠質細胞、離子通道和受體、炎癥因子、P物質、降鈣素基因相關肽、趨化因子等異常激活，進而引起疼痛[36,46-47]。Grace等[34]證實，豐富環境干預可顯著下調脊髓多種因子表達，顯著改善疼痛。Vachon等[36]發現，豐富環境改善SNI小鼠的機械性疼痛和冷痛，下調脊髓中的P物質和降鈣素基因相關肽。

4.4 腦

腦在NP的發生、維持和調控過程中發揮重要作用，腦神經元興奮性異常升高，導致疼痛信號放大[48-49]。脊髓將疼痛信號投遞到丘腦，再投射到大腦不同區域，如中央前回接受肌肉、關節等深部感受器投射，是疼痛空間位置的辨認區。NP后，丘腦、海馬、大腦皮質等腦區炎癥因子、離子通道及受體、趨化因子等異常激活，引起疼痛[29-30,33,50]。Gong等[29]證實，豐富環境可顯著下調SNI大鼠大腦腫瘤壞死因子-α、白細胞介素(interleukin,IL)-1β，上調IL-10，同時改善機械性疼痛閾值。Wang等[29]證實，豐富環境可顯著改善疼痛閾值，減少BDNF。Zheng等[33]發現，豐富環境可逆轉NP小鼠海馬齒狀回BDNF的降低，緩解疼痛行為。

5 小結

綜上所述，豐富環境是NP一種行之有效的干預方法，充分體現生物-心理-社會醫學模式。豐富環境可調節周圍神經、背根神經節、脊髓和大腦的致痛物質、炎癥細胞因子、趨化因子、緩激肽、神經營養因子等釋放、以及離子通道改變，從而緩解疼痛。

目前豐富環境治療疼痛的臨床研究匱乏。將豐富環境理念引入NP患者的康復，并開展臨床研究十分重要。