HLA基因及兒童期經歷在抑郁障礙發病機制中的作用及其交互影響關系

程怡欣 盧瑾

摘要：在抑郁障礙的發病機制中，基因-環境交互作用學說得到了許多研究者的支持。同時抑郁障礙已經被許多研究廣泛證實為與免疫密切相關的疾病，抑郁障礙患者中樞神經系統的免疫因子水平紊亂，個體對環境的高敏感狀態等免疫系統亢進的表現已經被揭示。而兒童期遭遇的長期或重大的應激經歷及創傷體驗會顯著增加個體罹患抑郁障礙的風險，這種早期的負性體驗也會導致成年后機體免疫系統的亢進。HLA基因作為自身免疫過程的起點，其表達產物的類型及水平都會對個體的免疫系統產生重大影響。但是目前針對HLA基因在精神障礙的發病機制中的研究較為缺乏。本文分析了HLA基因對抑郁障礙發病可能存在的影響，總結了兒童期經歷對個體抑郁障礙易感性的影響，并探索性的討論了HLA基因以及兒童期經歷在抑郁障礙發病機制中所起到的作用以及其相互間的交互作用存在的可能性機制。

關鍵詞：抑郁障礙;童年期創傷;HLA基因多態性;基因環境交互學說;自身免疫

中圖分類號：R749.4+1? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.16.009

文章編號：1006-1959（2019）16-0027-03

Abstract：In the pathogenesis of depressive disorder， the theory of gene-environment interaction has been supported by many researchers. At the same time， depressive disorder has been widely confirmed by many studies as a disease closely related to immunity. The level of immune factors in the central nervous system of patients with depressive disorder is disordered， and the performance of the immune system such as the high sensitivity of the individual to the environment has been revealed. Long-term or significant stress experiences and traumatic experiences experienced during childhood can significantly increase the risk of depression in an individual. This early negative experience can also lead to an increase in the body's immune system in adulthood. As the starting point of the autoimmune process， the HLA gene has a significant impact on the individual's immune system. However， there is currently a lack of research on the pathogenesis of mental disorders in the HLA gene. This article analyzes the possible effects of HLA gene on the pathogenesis of depressive disorder， summarizes the impact of childhood experience on the susceptibility of individual depression， and explores the HLA gene and childhood experience in the pathogenesis of depression and the possible in mechanisms by which roles and their interactions exist.

Key words：Depression;Childhood trauma;HLA gene polymorphism;Genetic environment interaction theory; Autoimmune

隨著社會經濟水平的快速發展，工作壓力及生活負擔使得抑郁障礙的患病人群逐漸增加。最新發布的中國精神衛生調查（China Mental Health Survey，CMHS）結果[1]顯示，在我國抑郁障礙的終生患病率為6.8%，12個月患病率為3.6%。而2017年世界衛生組織（WHO）發布的數據[2]顯示全球范圍內抑郁障礙患者已達3.22億人，且10年間患者數量增加了18.4%。抑郁障礙的發病機制目前還尚未被完全揭示。患者除了出現情緒低落、興趣喪失等臨床表現以外，其體內環境中大腦內環境神經遞質的紊亂、免疫水平的異常等表現也備受研究者的重視。隨著對抑郁障礙病因學研究的深入，基因以及環境因素對抑郁障礙的交互作用越來越受到研究者的重視。英國精神病學家Michael Rutter首次提出遺傳-環境交互學說[3]（gene×environment interactions），指出基因產物的調控作用與環境對疾病發展的干預作用在精神疾病的發病機制中占有主要地位，且二者存在相互影響。而后許多臨床研究為這一假說提供了支持證據。因此，基因與環境的交互作用，可能是引起個體抑郁障礙的易感性差異、抑郁患者間癥狀的表現差異的主要機制。本文旨在探索性討論HLA基因的多態性是否對抑郁障礙發病存在影響，且與其他基因類似，存在與環境因素的交互作用。

1 HLA基因與抑郁障礙的關系

人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因，也稱主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC），按分布和功能主要分為Ⅰ、Ⅱ類基因，在免疫過程中的抗原加工、固有免疫和免疫調節等環節中都有著不可替代的作用。其表達產物在許多免疫過程中，尤其是在自身免疫中扮演著重要的角色。

隨著分子生物學水平的發展，抑郁患者免疫功能的紊亂也被研究者們更詳細地揭示。國內外多項研究[4，5]發現，抑郁障礙患者的多種血清或血漿中的炎癥因子水平呈現不同程度的上升。包括腫瘤壞死因子TNF-α及其相關調節基因[4]在抑郁癥患者中都呈現表達增加，且這種表達升高與認知功能水平存在負相關性。同樣，一項納入了既往102項研究的Meta分析[5]發現，抑郁障礙患者的血液IL-6水平較患有其他精神障礙大的患者更高。而與健康對照組比較時，這種差異更加明顯。

HLA基因型的不同，對個體的免疫水平，尤其是T細胞介導的細胞免疫存在重要影響。既往研究[6]發現，外周T細胞對HLA-Ⅰ類基因介導的細胞凋亡的敏感性受到IL-2或IL-4水平的影響。由于自身免疫是許多精神疾病發病的病理基礎，因此，HLA基因與這些疾病的發病存在相關性，且已被多個研究所發現。日本的Shimadasugimoto M等[7]研究發現，HLA-DRB1*13：02在恐慌障礙患者中基因頻率明顯高于健康對照組。Stefansson H等[8]研究發現，HLA的基因多態性與染色體6p21.3-22.1基因多態性共同影響了精神分裂癥的患病風險。而一項結合全基因組分析及腦影像學的研究[9]也發現，HLA-A與某些特定SNP可能通過相互作用影響丘腦體積改變，從而導致精神分裂癥的易感性。國內Wang ZX研究團隊的一系列影像學研究結果[10，11]證實，HLA基因中的特定SNP位點與TNF-α調節SNP位點的基因多態性與阿爾茨海默癥相關的特異性腦區結構改變，包括左后扣帶回基線體積較小、右側海馬體及左中顳葉萎縮存在相關性。

上述研究表明HLA-Ⅰ、Ⅱ類基因是人體自身免疫性疾病的重要病因學構成環節。某些特定的HLA位點的某一基因型，可能通過影響細胞因子的產生、調節自身免疫過程等方式，來影響機體自身免疫水平的高低，導致個體中樞神經系統出現炎癥，引發抑郁癥狀，最后進一步造成個體對抑郁障礙的易感性以及疾病癥狀、預后的差異。

2童年期虐待與抑郁障礙的關系

1999年世界衛生組織定義童年期虐待（Childhood Maltreatment）為[12]：對兒童來說有撫養、監管義務及有操縱權利的人所做出的能夠對兒童的生存、生長、身體健康及心理尊嚴所形成實際的、或潛在的傷害行為。主要表現在五個維度：情感忽視、軀體忽視、情感虐待、軀體虐待以及性虐待。兒童期的早期經歷，從依戀、教養方式、家庭環境三個方面[13]對個體的個性特征、認知模式有著舉足輕重的影響。國內姚桂英[14]等研究發現，童年期虐待史，尤其是精神虐待對神經質、內外向、精神質等人格特質有直接的預測作用，是影響受試者抑郁癥狀的重要因素。人格在童年期虐待與發病時抑郁癥狀之間起中介作用。而英國Nanni V等[15]的薈萃分析發現，兒童期虐待史與會導致抑郁障礙反復發作的風險升高約2.27倍。Nelson J等[16]報告，在納入分析的184項研究中，近半數的抑郁障礙個體存在童年虐待史，存在童年虐待史者成年后患抑郁的風險性提高2.66～3.73倍，早發抑郁或難治性抑郁發生率是不存在童年期虐待抑郁障礙患者的2倍。針對不同人群的臨床研究都發現，兒童期虐待經歷對抑郁障礙的起病、癥狀、緩解、預后都存在著不同程度的負面影響。作為環境因素，是抑郁發病環節中的重要一環。

從神經-內分泌的角度來看，童年期虐待經歷對HPA軸（下丘腦-垂體-腎上腺軸）活動存在影響已經被大量的研究所證明。Heim C等[17，18]的一系列研究發現了在不同性別的抑郁障礙患者其體內ACTH（促腎上腺皮質激素）水平上升、皮質醇抵抗、中樞神經系統CSF/促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）比值增高、特異性的海馬體體積減少等HPA軸活動增高的表現與童年期的性虐待、情感虐待經歷明確相關，證明童年期虐待事件可能通過激活機體免疫水平，導致抑郁障礙患病風險的增高。

3 HLA基因與童年期虐待在抑郁障礙發病機制中的交互作用

針對童年期虐待與其他抑郁障礙相關基因的遺傳-環境交互模式研究已經十分豐富。包括促腎上腺皮質激素釋放激素受體CRHR1基因[19]、5-羥色胺轉運體基因連鎖多態性區域5-HTTLPR基因[20]、FK506結合蛋白FKBP5基因[21]在內的多個單核苷酸多態性位點（SNPs）的基因多態性，其對抑郁障礙發病機制的保護、緩和作用或者較差的預后的預測作用都已研究的較為明確。針對HLA基因與童年期虐待在抑郁障礙發病機制中的交互作用，目前尚未有直接的研究。HLA基因在抑郁障礙的發病機制中的作用，也尚未被明確研究及討論過。僅有Eyre HA等[22]的一項試驗性研究中發現，攜帶HLA-DRB5的老年MDD患者，在規律治療4周后其緩解率較不攜帶者更高，提示攜帶該基因者其抑郁障礙的預后較差。這可能預示，HLA基因對抑郁障礙的癥狀及預后是存在影響的。

HLA基因與童年期虐待在抑郁障礙發病機制中的交互作用，可能通過HLA基因的表達水平的高低，其產物來調節已經被童年期負性生活事件影響的個體中樞神經系統免疫炎癥水平，從而引起個體抑郁障礙發病、癥狀表現、預后的差異。在現有研究中發現，TNF-α在抑郁障礙發病機制中起到作用[23，24]。且在部分自身免疫系統疾病，如阿爾茨海默癥[25]、特發性肺纖維化病[26]、川崎病[27]中都發現，HLA基因多態性與其TNF-α水平相關，影響了個體的疾病易感性、癥狀以及部分疾病相關生化物質、蛋白濃度。因此HLA基因通過對TNF-α水平的影響，造成對童年期虐待導致抑郁的機制的調節及影響。但從直接的角度探索HLA基因多態性及童年期虐待的交互作用對抑郁障礙發病及癥狀存在的影響的研究尚未出現。