維生素C在肺癌預防和治療中的作用

魏榮 黎友倫

摘要：近年來，肺癌成為我國癌癥相關死亡的主要原因，肺癌患者的總生存率較低，發病率和死亡率呈上升趨勢。維生素C是一種水溶性抗氧化劑，可以通過各種機制對肺癌的預防與治療起到一定的作用。本文通過閱讀國內外有關維生素C預防和治療肺癌的文獻，對維生素C在肺癌預防和治療中的作用進行了最新的、較為全面的分析總結。

關鍵詞：維生素C;肺癌;抗氧化劑

中圖分類號：R734.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.16.014

文章編號：1006-1959（2019）16-0044-04

Abstract：In recent years， lung cancer has become the main cause of cancer-related death in China. The overall survival rate of lung cancer patients is low， and the morbidity and mortality are on the rise. Vitamin C is a water-soluble antioxidant that can play a role in the prevention and treatment of lung cancer through various mechanisms. In this paper， we read the literature on prevention and treatment of lung cancer with vitamin C at home and abroad， and conducted a new and comprehensive analysis of the role of vitamin C in the prevention and treatment of lung cancer.

Key words：Vitamin C;Lung cancer;Antioxidant

肺癌（lung cancer）是常見的惡性腫瘤，在全世界癌癥相關的死亡中占相當大的比例，在世界范圍內，肺癌確診病例每年達180萬，是癌癥相關死亡的主要原因[1]，最近報告的肺癌發病率為62.2/10萬，死亡率為50.6/10萬[2]。近年來，隨著我國老齡化人口的持續增長，加之生活方式、社會、經濟、環境等影響腫瘤發病死亡的危險因素的改變，我國肺癌的上升趨勢明顯。維生素C是水果和蔬菜中最常見的抗氧化劑之一，具有化學預防作用[3]，它的分子式為C6H8O6，左旋分子結構，在水溶液和空氣中容易被降解，分子中C2及C3位上的2個相鄰的烯醇式羥基極易分解釋放H+而呈酸性[4]。癌細胞線粒體氧化代謝的改變導致O2-和H2O2水平升高，維生素C可以保護細胞不受氧化性損傷，從而阻斷致癌物致癌[5]。目前已有臨床實驗和流行病學調查表明，維生素C在肺癌的預防及治療上有一定作用，這為肺癌的防治提供了新思路。本文現就維生素C對肺癌防治的機制、治療作用、減少化療藥物副作用并增強其療效、與靶向藥物的協同作用、安全性等方面做一綜述。

1維生素C對腫瘤預防和治療的機制

維生素C對腫瘤可能的預防和治療機制包括：①增加免疫系統中的淋巴細胞來增強免疫系統;②刺激膠原蛋白的產生，形成必要的腫瘤“隔離墻”;③抑制透明質酸酶，保持腫瘤周圍基質的完整性，防止轉移[6];④抑制致癌病毒;⑤糾正腫瘤患者抗壞血酸缺乏癥的發生;⑥增強化療藥物的療效及降低化療藥物的毒性[7];⑦防止細胞自由基損傷[8];⑧中和細胞毒性[9]。

2維生素C對肺癌的治療作用

維生素C在高濃度下具有促氧化作用。Chen Q等[10]報道了高劑量維生素C在細胞外液中產生過氧化氫（H2O2），然后進入細胞。H2O2能夠加速產生更多的活性氧（ROS），如醛。這些ROS具有多種作用，包括DNA損傷、細胞膜功能障礙以及癌細胞中由于谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶等抗氧化酶水平降低而導致的細胞三磷酸腺苷耗竭，這些過程在正常細胞中不存在，可能導致癌細胞死亡。

維生素C可能在多種途徑下潛在地幫助癌癥患者，它在膠原蛋白生成中的作用可以保護正常組織免受腫瘤的侵襲[11]。腫瘤細胞對葡萄糖的需求增加，這與跨膜葡萄糖轉運的增加有關，其由促進的葡萄糖轉運蛋白家族（稱為GLUT）介導，葡萄糖是GLUT1的主要生理基質，它也能夠運輸氧化形式的維生素C，即脫氫抗壞血酸（DHAA），其在細胞內被還原成抗壞血酸（AA）。在癌細胞中，高葡萄糖抑制AA和DHAA的轉運，葡萄糖對維生素C轉運的抑制對細胞具有細胞毒性作用，然而，穩定狀態的維生素C（即AA或DHAA）消除了這種效果[12]。腫瘤內的炎癥微環境可以促進腫瘤的發展，炎癥在腫瘤的發生發展、腫瘤的增殖、血管的生成、轉移和耐藥方面起著關鍵作用[13]。維生素C可以調節炎癥，從而增加宿主對癌癥的抵抗力。

近年來，許多實驗研究證明維生素C在肺癌防治中的重要作用。Chen C等[14]在動物實驗中報道了與腫瘤生長相關的缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白的表達能被維生素C抑制。Cho D等[15]證明，高濃度維生素C會降低白介素-18的產生，而白介素-18與腫瘤細胞的生長、增殖和遷移有關。Mikirova N等[16]研究表明癌癥患者在接受高劑量維生素C治療后，與炎癥活性相關的C反應蛋白水平降低，故高劑量維生素C的使用對減少癌癥的發病及改善預后有關。有研究[17]顯示，PM2.5可引起人肺癌A549細胞活力的降低、ROS的生成、丙二醛（MDA）含量的升高和超氧化物歧化酶（SOD酶）活性的降低，最終導致細胞發生G2期周期阻滯，而維生素C可顯著降低PM2.5對A549細胞的氧化損傷和G2期周期阻滯。

另外，在肺轉移癌的治療中，高劑量維生素C同樣對原發腫瘤灶及肺轉移灶有緩解作用。Seo MS等[18]報告了1例74歲肝細胞癌伴多發性肺轉移的女性患者在經過大劑量維生素C治療后，原發腫瘤灶及轉移灶的消退。

3維生素C可減少化療藥物副作用并增強其療效

用于治療癌癥的化療藥物的主要副作用之一是ROS的產生，反過來說，ROS成為化療副作用的一個來源，常常迫使化療停止。作為抗氧化劑的維生素C可以減少ROS的產生，以此增強了機體的抗氧化屏障。Tokarski S等[19]在25例無法手術的非小細胞肺癌（NSCLC）一線化療患者中進行了研究，對照組由24名健康個體組成。在他們化療過程中補充了維生素C（600 mg/24h），并在化療前后測定抗氧化性維生素（維生素A、維生素C和維生素E）的濃度。在化療后補充了6周的維生素C，上述維生素的濃度均顯著升高（P<0.05），其中，維生素C增幅最大（99.8%）。這表明補充維生素C加強了患者的抗氧化屏障，減少了化療藥物副作用的產生。

在劉嫻等[20]研究中提到化療藥物順鉑通過干擾DNA復制達到抗腫瘤效果，且與給藥濃度呈正相關，然而其毒副作用隨劑量的增大而增加，致使其臨床應用受到一定限制，聯合使用維生素C是降低毒副作用、提高治療效果的有效方法之一。有研究表明[21]大劑量維生素C注射液聯合順鉑+依托泊苷（EP）方案治療小細胞肺癌具有提高機體免疫功能、降低毒副反應發生率的作用，該研究將小細胞肺癌患者隨機分成治療組和對照組，治療組給予大劑量維生素C配合EP方案進行治療，對照組單純給予EP方案治療，治療后對照組較治療組IgG 、IgM有下降（P<0.05），治療組在消化道和骨髓抑制方面的毒副反應明顯減輕。

近年來有觀點[22]提出多西酚氧化酶（PPO）是一個與癌癥有關的新癌基因，在肺腺癌中呈高表達狀態，與肺腺癌的發生發展有密切關系，三氧化二砷（As2O3）可抑制PPO活性，使肺癌細胞的增殖和磷酸化受到抑制，從而延緩了腫瘤的發生與發展，維生素C能增強As2O3對耐藥性肺癌的抗癌作用，并且能明顯減少As2O3的使用量，減少其毒副作用[23]。

4維生素C與靶向藥物對肺癌的協同作用

盡管有文獻表明在肺癌患者中使用表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑是成功的，但是接受這種治療的患者反應率還是很低，Lee KE[24]研究了維生素C與EGFR酪氨酸激酶抑制劑——吉非替尼聯合應用于肺癌細胞時是否具有協同作用，此研究使用了三種人非小細胞肺癌（NSCLC）細胞株：A549、calu-3和HCC827，表明吉非替尼聯合維生素C可增加24.4%的calu-3細胞和3.3%的A549細胞表面表達EGFR蛋白，單獨使用維生素C也可增加EGFR蛋白的表達，在A549細胞中，單獨使用維生素C（80.5%）比單獨使用吉非替尼（72.4%）更有優勢。吉非替尼和維生素C也可以影響腫瘤細胞的增殖和生長，吉非替尼聯合較低劑量的維生素C（0.5 mM）對A549肺癌細胞增殖的抑制作用更大（P=0.046），0.5 mM的維生素C與0.5 mM的吉非替尼聯合作用時，增加的細胞抑制率>32%。由此可見，肺癌的治療可以通過維生C聯合如吉非替尼或厄洛替尼的EGFR酪氨酸激酶抑制劑來提高療效。

然而，平均使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑12個月后，患者會產生靶向藥物耐藥，NSCLC的主要獲得性耐藥機制是分子異常，包括EGFR-T790M突變，AXL或MET過度表達[25]。癌細胞將有氧呼吸轉換為無氧糖酵解的過程在獲得性耐藥的發展和進展中起重要作用，維生素C能夠抑制癌細胞的糖酵解，ER6細胞為了生存，將自己的代謝特征轉換為更高的糖酵解，最近發現無論是還原維生素C還是氧化維生素C都可以選擇性地抑制ER6細胞的活力，這可能是克服ER6細胞對EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐藥的機制之一[26]。

5應用維生素C的安全性

在美國的營養建議中，成人維生素C可耐受的上限攝入水平規定為2 g/d，超過該上限可能引起腹瀉。然而，這是一種微不足道的不良反應，當攝入水平降低時會迅速消失。雖然有過對大劑量維生素C潛在危害的推測，但均已被證明是沒有根據的[27]。

總體來說，維生素C的毒性很小，維生素C及其代謝產物僅通過泌尿途徑消除。因此，當腎功能受損時，高劑量靜脈注射維生素C是禁忌的[28]。Ou J等[29]在中國患者中研究靜脈注射維生素C與調節電熱療法（mEHT） 聯合治療Ⅲ～Ⅳ期非小細胞肺癌患者，對于所有組中的患者均從1 g/kg開始逐漸加量至1.5 g/kg，每周試驗3次，持續4周。在此試驗中，口渴是主要不良反應，并且這在單獨靜脈注射維生素C和聯合治療組中都有觀察到，患者結束治療后口渴癥狀均消失。在治療的任何階段，在單獨靜脈用維生素C或聯合組中，未觀察到其他患者的嚴重毒性。

對于大多數人來說，高劑量的維生素C應該是安全的。流行病學的廣泛研究表明，維生素C在許多方面具有治療癌癥的能力，在高劑量使用維生素C治療肺癌方面進行的一些有限的研究已經取得了有希望的成果，它似乎能改善肺癌患者的生活質量和延長生存時間，應該被視為癌癥患者治療方案的一部分。

6總結

高劑量使用維生素C作為治療肺癌的輔助療法尚未形成統一的方案和指南。雖然在不同的研究中，維生素C在人體的使用劑量不同，但都是為了使血漿中維生素C的濃度達到藥理濃度并延長其對腫瘤細胞的作用時間，從而殺傷腫瘤細胞并抑制腫瘤的轉移及再增殖活性。維生素C抗腫瘤的分子機制還在進一步的研究中，但已顯示出廣闊良好的應用前景。

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收稿日期：2019-4-10;修回日期：2019-4-25

編輯/張建婷