影像組學在神經系統疾病中的應用研究

黃夢倩 張瑞恒 劉楚浩 楊守博

摘要：醫學影像學在疾病診斷、分期或分級、治療以及預后判斷中都有著不可或缺的地位。影像組學（radiomics）是一種高通量數據分析方法，從影像中獲取標準的、量化的數據并以之建立模型，具備準確性、客觀性以及可重復性，可結合多種成像方式，為醫學影像學在臨床實踐中提供幫助。這種非侵入性的檢查在神經系統疾病的診治中應用廣泛，因此，本文主要綜述影像組學在神經系統疾病中應用的最新研究進展。

關鍵詞：影像組學;腦膠質瘤;阿爾茲海默病;動脈粥樣硬化

中圖分類號：R739.41? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.16.015

文章編號：1006-1959（2019）16-0047-04

Abstract：Radiomics has an indispensable role in disease diagnosis， staging or grading， treatment and prognosis. Radiomics is a high-throughput data analysis method that acquires standard and quantified data from images and models them with accuracy， objectivity， and repeatability. It can be combined with multiple imaging methods. Helping medical imaging in clinical practice. This non-invasive examination is widely used in the diagnosis and treatment of neurological diseases. Therefore， this paper mainly reviews the latest research progress in the application of radiomics in neurological diseases.

Key words：Radiomics;Glioma;Alzheimer's disease;Atherosclerosis

影像組學是一種非侵入性的圖像分析方法，以醫學影像學為基礎，基于機器學習或統計學方法，篩選出可量化、可再現的分析指標并構建模型，為臨床醫師提供詳實而準確的信息以輔助臨床決策[1]。2012年，荷蘭學者Lambin P等[1]由放射基因組學（radio-genomics）啟發，衍生提出影像組學（radiomics）的概念，并將之定義為“采用高通量技術從放射圖像中提取成像特征，創建可利用的數據庫。”神經病學在十九世紀才真正誕生并進入發展期，目前人們對于神經系統疾病的了解尚有限，也缺乏相關的檢查手段，多數疾病的最初認識都源于解剖以及活檢[2-5]。隨著影像學的發展以及醫工結合的大勢所趨，以影像組學為基礎的非侵入性的診療模式成為神經科研究者所關注的重點之一[6]。本文將簡介影像組學的工作流程，并綜述影像組學在神經系統疾病的臨床應用新進展。

1影像組學工作流程

有別于傳統影像學，影像組學是整合CT、MRI、PET和超聲等各種影像學手段，聯系多學科知識和技術的產物[7]。其主要流程包括獲取圖像、分割圖像、提取特征和篩選、建模和分析等[8]。需要注意的是，影像組學的工作建立在大數據分析的基礎上，圖像采集設備、參數等會對影像組學提取的特征產生影響，故需使用標準化成像方案來消除不必要的混雜因素[9]。

獲取大量標準化醫學影像數據后，圖像分割即對目標組織進行分割的準確性也將影響影像組學的分析結果。操作者可借助手動、半自動和全自動圖像分割軟件[10]，不同方式的準確性亦有所差異，導致放射性特征的評估引入中會存在偏差[8]。研究表明，基于3DSlicer的半自動分割方法的可重復性優于手動分割的可重復性[11，12]。但這并非唯一解決方式，實踐中應根據不同的病灶特點選擇合適的分割方式。

特征提取和篩選是借助計算機視覺將圖像轉化為量化的數據并在此基礎上分類分析。常用影像組學特征有形態學特征，一階、二階及高階統計輸出等[13]。特征的篩選可能導致最終結果的偏差或者過度擬合，從而影響分析結果的敏感性和特異性。

建模和分析是工作的最后一步，通過統計方法、機器學習和人工智能等途徑，結合臨床數據，可輔助臨床診斷、鑒別診斷、治療決策和預后觀察，預測和評估所提問題[8]。

2影像組學在神經系統疾病中的應用

2.1腦膠質瘤? 腦膠質瘤源自神經膠質細胞，是腦和脊髓中最常見的原發性腫瘤[14]，其年發病率約為6/10000[15]。臨床工作中其評級等向來需要嚴格的病理學檢查，但由于膠質瘤在病理特征上的異質性，組織活檢常常致誤診和錯誤分期[16]，通常需要借助MRI協助診斷。因此MRI作為基礎無侵入性的影像組學技術在膠質瘤的臨床應用是當期的研究熱點[17]。腫瘤影像反映了包括基因表達、瘤細胞增生和血管形成等在內的腫瘤的形態學和微小尺度的生物學動態變化，對不同表觀特征的腦腫瘤形成了具有應用價值的不同組學標簽[18]。通過從腦腫瘤的放射圖像中提取定量信息，神經腫瘤的影像組學為早期腦腫瘤的檢測、檢測及診斷提供了工具，并使檢測神經腫瘤的生物學行為成為可能。

影像組學在膠質瘤診斷分級、指導治療、判斷預后方面有著重要意義。頭顱CT是腦組織腫瘤主要診斷方式之一，研究表明腫瘤內微循環和血腦屏障的改變可以通過腫瘤區的CT灌注參數值體現，并可用以輔助鑒別良惡性腫瘤[19]。MRI是腦組織腫瘤診斷的首選方式，在軟組織成像方面具有一定的優勢，能準確顯示腫瘤的位置、性質等。目前，臨床常以人工判別影像輔助診斷。影像組學在術前預測膠質瘤病理類型上有重要臨床價值[20]。研究表明，術前MRI提取FLAIR、T1、T1加強像、T2像，量化膠質瘤的性質學特征建立模型，將病理結果作為金標準，影像組學區分高、低級別膠質瘤的準確性可達到0.90，特異性達0.89（AUC=0.89）[21]。楊志煒等[22]利用BRATS2017公開數據集進行分析測算，結果顯示腦膠質瘤的自動分級可通過在影像組學方法基礎上選擇合適的特征組合實現。魏煒等[23]研究結果表明，影像組學方法術前可無創預測膠質母細胞瘤患者O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）啟動子甲基化狀態。MGMT基因啟動子甲基化狀態的判斷可作為診療和預后評估的依據，并能預測替莫唑胺（temozolomide，TMZ）的療效，對于TMZ不敏感的患者，規避了過度治療的風險以及化療可能引起的毒副作用[23]。亦有文獻報道影像組學可預測異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）的狀態（準確性 0.80，敏感性0.83，特異性 0.74），而異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）的狀態與膠質瘤的發生、治療和預后高度相關[24]。Bae S等[25]進行的回顧性分析得出結論：影像組學MRI表型與臨床特征和遺傳圖譜結合能夠改善膠質母細胞瘤患者的生存預測[25]。不僅如此，最新研究強調了將影像組學整合到包括關鍵遺傳分子和臨床特征的多層決策框架中，可改善疾病分層的準確性并有可能促進膠質母細胞瘤患者的個性化治療[26]。

影像組學亦可在隨訪監測中有較大實用性。孫穎志等[27]回顧分析77例標準化治療的病例，建立了基于T1加權增強成像特征的機器學習模型，以鑒別膠質母細胞瘤標準化治療后進展的真假性的研究，發掘了影像組學臨床應用于膠質母細胞瘤標準化治療后鑒別是否發生真性進展的可能性，有助于標準化治療后臨床醫生了解患者病情變化，盡早制定適當的治療方案。

2.2阿爾茲海默病? 阿爾茲海默病（alzheimer disease，AD）是一種發病進程緩慢但不可逆的持續性神經功能障礙，目前無法治愈[28]。隨著人口老齡化的加劇，估計全球約有3400萬AD患者[29]，老年人群AD患病率為4.9%[30]。隨著AD患者迅速增長，AD早期診斷以便干預延緩病程成為急需解決的問題。

胼胝體是人腦中最大的白質，連接雙側大腦半球，研究表明其萎縮可能與AD患者的認知障礙程度有一定關聯[31]。一項應用影像組學技術研究胼胝紋理特征的病例對照研究表明，胼胝體紋理特征改變可作為診斷AD的生物標志（AUC 0.72，敏感性 0.79， 特異性 0.50）[32]。同時，影像組學與遺傳組學等多學科聯合在該方面的應用亦有報道。Ramirez LM等[33]在小樣本中發現AD風險等位基因狀態與皮質和海馬萎縮有一定關系;Kim D等[34]發現部分AD相關基因變異與內嗅皮質厚度相關，這些特性也能在影像組學中有所體現——識別基因組遺傳變異和腦表型的關系之后，通過擬合高通量影像組學數據，可建立有一定預測效能的模型。因此，結合遺傳組學數據和醫學影像數據，有效篩選分析，可能會給AD的診療帶來新的思路。另外，影像組學在AD的早期干預上，也有著一定的應用前景[35]。

2.3腦動脈粥樣硬化? 腦缺血性卒中是目前導致死亡的最重要的神經系統疾病，其在中國的發病率不僅高于全世界大多數國家，且上升趨勢仍在持續[36]。腦動脈粥樣硬化是腦缺血性卒中最重要的病因之一，早期診斷腦動脈粥樣硬化對腦卒中的一級預防有重要臨床意義。目前，經顱多普勒超聲、MRA、CT血管造影（CTA），高分辨率MRI和常規腦血管造影是腦動脈粥樣硬化主要的輔助檢查手段[37]，頸動脈超聲也可以間接反映顱內血管動脈粥樣硬化的程度[38]，以上影像學檢查除造影外均為非侵入性方法。證明影像學在腦動脈粥樣硬化的診斷、分期、療效評估及預后判斷中有著重要的作用。但任何檢查都受檢查人員水平等各種因素的影響，對造影結果產生一定影響。

何建風等[39]對141例患者174個組學特征的研究表明，影像組學的特征差異較常規高分辨率MRI更能反映顱內前后循環動脈粥樣硬化的危險因素，證實了影像組學在腦血管疾病診治中的價值，其對探索腦血管疾病的危險因素的表征提供了新思路，為提升腦血管疾病無創性檢查的準確度提供了新的可能。

3影像組學診斷技術的局限性與展望

3.1影像組學診斷診斷技術局限性? 影像學檢查對于神經系統疾病（包括腦膠質瘤、腦卒中等）意義重大，通過影像學檢查，臨床醫師可無創性的了解患者病變的解剖部位甚至基本性質。但是對于病情進展、預后判斷等，影像學的作用尚且有限。多學科交叉的影像組學對于圖像特征的提取往往有賴于原圖像以及研究人員采取的分析方法。圖像分辨率、視野、切片厚度、圖像采集使用的機器都可能造成提取的數據產生偏差，要真正實現大數據應達到的精準性，必須充分考慮這些因素造成的影響。雖然有關影像組學的研究較多，但缺乏前瞻性研究，且部分研究數據不完整，樣本量小，隨訪結果不準確;就影像組學選擇的統計方法或模型建立而言，目前也尚無統一的標準，未明確使用的最佳方式，缺乏統一規范，也為影像組學真正的應用增添了困難[40，41]。此外，影像組學的發展需要兼具醫療和大數據背景的人才，當期我國此類人才缺乏，導致相關研究進展較慢，同時也缺乏客觀的驗證，為影像組學的實際應用增添了阻礙。

3.2展望? 神經系統是人體最精密的系統之一，也是最難以理解的系統之一。影像學的出現，尤其MRI的出現讓無創檢查成為大勢所趨。在醫工結合高速發展的背景下，影像組學在神經系統疾病診療中開始發揮作用，它可以減少開顱以及活檢的風險和成本，結合多種影像資料得出較準確的答案。結合其他學科如遺傳組學后，又能豐富疾病的信息量，使研究者對疾病的了解更為深入。影像組學并非完全傳統的人力讀片，它通過數據判別紋理等都指向了更加標準化、客觀化的結果，大數據的優勢在于足夠的樣本量可以使誤差無限減小。如此一來，標準化的數據減少了醫務人員的工作量，增加了準確性。患者可通過影像組學而獲得個體化的診療方案，精準醫療成為可能。