IMDRF《健康影響-臨床體征、癥狀及狀態術語與代碼》淺析*

董 放 趙 燕 李志勇 崔澤實

醫療器械不良事件報告術語標準化問題一直受到國際組織和一些國家的廣泛關注,并投入力量進行研究[1-3].我國國家藥品監督管理局藥品評價中心組織行業協作于2017年完成了醫療器械不良事件相關《醫療器械故障術語集》與《醫療器械傷害(表現)術語集》編制研究,術語集分為層級結構公共術語集、術語注釋兩個版本[4].2018年,藥品評價中心醫療器械部又組織研究完成了《醫療器械不良事件器械故障術語導引模版》和《醫療器械不良事件器械-可疑傷害術語導引模版》數據庫的編制,同時以主(干)詞表形式再版兩個術語集的層級結構公共術語及代碼,并加載國家醫療器械不良事件監測系統上線運行[5-6].國際醫療器械監管機構論壇(International Medical Device Regulators Forum,IMDRF)分別于2017年3月及9月先后發布了兩個版本屬于不良事件報告(adverse event reporting,AER)術語項下的附件A《醫療器械問題術語與代碼(Annex A: Medical Device Problem Terms and Codes)》[7];在2019年3月21日,又發布了第3版的《醫療器械問題術語與代碼》,同時還發布了附件E《健康影響-臨床體征、癥狀及狀態術語與代碼(Annex E:Health Effect-Clinical Signs, Symptoms and Conditions Terms and Codes)》及附件F《健康影響-健康影響術語與代碼(Annex F:Health Effect-Health Impact Terms and Codes)》[7].本研究對我國國家藥品監督管理局藥品評價中心《醫療器械傷害(表現)術語集》與IMDRF《臨床體征、癥狀與狀態術語》進行對比分析,評估兩者的關聯性和對接程度,為國際交流與信息互通提供依據.

1 材料與方法

國家藥品監督管理局藥品評價中心《醫療器械傷害(表現)術語集》;IMDRF的AER術語附件E《健康影響-臨床體征、癥狀及狀態術語與代碼》以及附件F《健康影響-健康影響術語與代碼》.比較分析兩個醫療器械不良事件術語體系在命名、術語分類、術語結構及編碼等參量的關聯性與對接程度,計量兩個術語的術語項.

2 結果

2.1 術語集名稱

IMDRF在2017年9月發布第2版"AER術語:術語、術語結構和代碼(IMDRF terminologies for categorized Adverse Event Reporting: terms,terminology structure and codes)"文件中提到將要開展的附件E研究計劃是使用了"患者問題術語(patient problem terms)"一詞.而IMDRF新發布的附件E系以《臨床體征、癥狀與狀態術語》命名標題,但在表頭上注釋"在適當情況下'患者'應包括受試者、操作員或受事件影響的任何其他人".并強調:附件E意在為不良事件上報者提供一份醫療器械不良事件對健康影響相關的臨床體征、癥狀和狀態術語清單,其顆粒度足以從中捕捉到運用于醫療器械不良事件報告中對健康影響的術語;同時,從通用性出發避免了與其他綜合術語系統重復,允許在不使用診斷檢測手段的情況下,表述通過觀察捕捉到的與醫療器械不良事件相關的體征和癥狀以及結果,而且不是用于描述不良事件之前就存在的體征、癥狀和狀態.IMDRF在術語集名稱上沒有直接采用"傷害"一詞,但實際上附件E中的具體術語詞仍有明確的傷害用詞,如E01神經系統中的E0102腦損傷(brain injury)等.

美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)網站之前曾發布過《患者問題層次結構術語代碼》(patient problem code Hierarchy,PPC Hierarchy)[8].在未做出確切的醫學診斷前,把可疑醫療器械不良事件導致的相關傷害統稱為"問題"有其較合理的一面,IMDRF附件E的注釋與此趨同,但將受到醫療器械不良事件傷害的"操作人員或受事件影響的任何其他人"也均視為"患者",值得商榷.

我國國家市場監督管理總局和國家衛生健康委員會于2018年8月13日聯合下發的《醫療器械不良事件監測和再評價管理辦法》(國家市場監督管理總局令第1號)中定義"醫療器械不良事件,是指已上市的醫療器械,在正常使用情況下發生的,導致或者可能導致人體傷害的各種有害事件"[9].國家藥品監督管理局藥品評價中心2017年版《醫療器械傷害(表現)術語集》直接采用了"傷害術語"或"傷害(表現)術語"命名,應當是基于與醫療器械不良事件定義的一致性.

2.2 術語分類與術語詞量

2.2.1 術語分類

IMDRF AER術語附件E《健康影響-臨床體征、癥狀及狀態術語與代碼》以及附件F《健康影響-健康影響術語與代碼》,系與國際人用藥品注冊技術協調會(International Council for Harmonization,ICH)的監管活動醫學詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)工作組之間密切合作,以E01~E24為一級代碼設置了"神經系統、精神情感與行為紊亂、血液與淋巴系統、免疫系統、血管系統、心臟、呼吸系統、眼、耳鼻喉、胃腸系統、肝膽系統、代謝與營養、腎臟與泌尿道、生殖系統與乳腺、妊娠分娩與產后期、骨骼肌肉系統、皮膚與皮下組織、良惡性腫瘤或非特指、感染、損傷、操作并發癥、研究與診斷檢測、綜合性紊亂和其他"共24類.可見IMDRF原則上是以臨床體征、癥狀及狀態所歸屬的系統或器官以及生理問題分類,并與MedDRA術語的子集保持一致.

我國2017版《醫療器械傷害(表現)術語集》的分類是根據所涉及傷害術語的集中度、參考《ICD-10疾病和有關健康問題的國際統計分類》[10]以及國家藥品監督管理局在2017年8月發布的新版《醫療器械分類目錄》分類的臨床應用與臨床學科特征,歸納為22類.

2.2.2 術語層級結構與代碼

IMDRF附件E《健康影響-臨床體征、癥狀及狀態術語與代碼》的術語編碼結構同附件A《醫療器械問題術語與代碼(Annex A: Medical Device Problem Terms and Codes)》,采用2位1~3段編碼,前加"E"引導詞(與附錄排序"E"對應):E|00[00][00].術語層級結構為3級,一級是主分類詞,再按二級、三級細分,見圖1.

圖1 IMDRF術語的層級結構與代碼

我國2017版《醫療器械傷害(表現)術語集》為三級層級結構,采用2位3段編碼,為避免與其他編碼混淆,在代碼前加"M(Medical)"為引導詞,但采用全6位3段編碼,見圖2.

圖2 我國《醫療器械傷害(表現)術語集》的層級結構與代碼

由圖1、圖2可見,兩個術語集均為三級層級結構(邏輯樹狀),除代碼引導詞不同外,均采用2位3段編碼.IMDRF對應標注了MedDRA.我國2017版《醫療器械傷害(表現)術語集》標注了ICD-10代碼,對接原國家衛生計生委"醫療機構在病案書寫中統一使用ICD-10"的要求[11].

對在多個類別中共同使用的術語,IMDRF采取了分別插入到相應類別列出的方式,目的是"便于查找";但在此種情況下,每個重復的術語將只根據其主要類別分配一個唯一的代碼.

2.2.3 術語詞量

IMDRF AER術語附件E《健康影響-臨床體征、癥狀及狀態術語與代碼》使用了592個專類術語詞、他類互用詞152頻次,分布在24個一級類別中;我國國家藥品評價中心2017版《醫療器械傷害術語集》分為22個一級類別,968個術語詞.兩者比較,結果見表1.

表1 國家藥品評價中心術語與IMDRF術語的分類及詞量比較

表1顯示,兩者分類基本相近,我國傷害術語的22類中有14類在名稱與內容上與IMDRF基本一致、有20類的術語內容可基本對應IMDRF的22類,而IMDRF另設的"E21操作并發癥"及"E23綜合性紊亂"兩類也基本上滲透在我國傷害術語的多個相關類別中;但"兒科""口腔"2類在IMDRF術語中無對應類別(但有部分相同術語詞分布其他類別中).我國在編制傷害(表現)術語時注意到與我國醫院分診的臨床學科實際相結合,如乳腺疾病多歸屬普外科或另設有乳腺外科,故將乳腺相關傷害(表現)術語歸在普通外科類;國家藥品監督管理局藥品評價中心醫療器械不良事件報告數據庫中癥狀與體征術語多見,而這些癥狀與體征涉及到多個學科、公共性較強,故單列一類,便于報告者查找;而IMDRF附錄E就以"臨床體征、癥狀和狀態術語"命題.

2.3 IMDRF健康影響術語與代碼

IMDRF新發布的附件F《健康影響-健康影響術語與代碼》用于表述醫療器械不良事件對人產生影響的后果.后果包括最終的患者結局和(或)根據附件E中臨床體征、癥狀和狀態所需的干預或措施,術語代碼以F為首字頭,設置3級分層結構并分別以2位1段至2位3段數字編碼,見表2.

表2 IMDRF附錄F健康影響術語的層級結構與代碼

目前,其他國際或區域性組織對醫療器械不良事件僅有一個概括性的定義,大致劃分出傷害程度.IMDRF AER術語附件F健康影響術語,實際上可以視為是根據國際上醫療器械不良事件定義對其結局性質的進一步細化表述,以此便于分類統計,值得借鑒.

3 討論

3.1 規范術語是提升上市后監管質量的重要路徑

現代醫療器械技術在從整體上驅動衛生健康事業進步的同時,還在促進新臨床醫學學科生成、助力傳統醫學模式改革及轉變臨床醫學技術流程等方面發揮著重要作用[12-13].但醫療器械是一把雙刃劍,所引發的應用安全問題也愈來愈受到廣泛關注[14].建立醫療器械報告(medical device reporting,MDR)制度,加強醫療器械不良事件監管是保障醫療器械應用安全、增進產品質量的重要措施;而通過規范MDR不良事件術語是提升醫療器械上市后監管質量的有效路徑,已成為國際共識.20世紀末至今,美國、部分歐洲國家、加拿大、中國、日本等國以及國際標準化組織(International Organization for Standardization,ISO)、IMDRF等國際組織先后開展了MDR不良事件術語研究,分別取得了各具特色的研究進展.我國編制醫療器械不良事件報告《醫療器械故障術語集》與《醫療器械傷害(表現)術語集》兩個術語集的基礎上,又完成了《醫療器械不良事件器械故障術語導引模版》和《醫療器械不良事件器械-可疑傷害術語導引模版》數據庫構建,是MDR術語體系的一種創新形式,為MDR報告者提供了一個高效、便捷的工具數據源.另一方面,人們寄托對積累的MDR數據進行大數據分析,深入開展醫療器械不良事件循證研究,而規范MDR術語是有效利用MDR大數據的前提條件.

3.2 MDR術語的國際協同是必然趨勢

醫療器械產業的國際化以及國際醫療器械區域市場的相互滲透映射出各國的醫療器械上市后監管具有一定趨同性,因此需要加強醫療器械不良事件監管的國際間協同,這也是組建IMDRF的初衷之一.因此,編制MDR不良事件術語需要考慮與國際術語體系的對接和數據交互.2019年起,美國FDA網站發布"FDA目前正在參與IMDRF不良事件報告術語工作組,旨在增進與國際監管機構之間在醫療器械不良事件編碼上的工作協調,MDRF工作組正在迭代生成新的代碼集并發布到IMDRF文檔庫中.FDA計劃更新相應的FDA代碼集,以與新的IMDRF代碼集相協調,一旦IMDRF工作組發布了完整IMDRF代碼集的初始版本,FDA計劃更新其EMDR系統以接受IMDRF代碼,將當前使用的FDA、NCIT術語編碼與IMDRF編碼系統實現對應每個代碼的一對一映射轉換",并聲稱作為參與國際協調工作的一部分,FDA不再根據制造商的要求添加新的不良事件代碼,制造商和其他利益相關者如希望要求添加新的不良事件代碼,應根據IMDRF代碼的申請流程.我國在編寫醫療器械不良事件報告術語時就制定了"專業性、可行性、規范性、可接受性、對接性"原則,與IMDRF新發布的醫療器械報告術語附件E《健康影響-臨床體征、癥狀與狀態術語》的比較研究表明,在術語的分類、層級結構上有較大的相近程度,也為國際信息交流及工作協同奠定了基礎.

4 結論

我國國家藥品監督管理局藥品評價中心先期編制的《醫療器械傷害(表現)術語集》在結合我國醫療器械不良事件監管實際的基礎上,術語的分類與架構基本上與IMDRF新發布的AER術語附件E《健康影響-臨床體征、癥狀及狀態術語與代碼》相近,具有可對接性.在此研究基礎上,有必要進一步開展對每個術語項的一致性、術語詞定義及注釋的兼容程度等的研究,繪制兩個術語與代碼的關聯圖譜.