唑來膦酸治療老年骨質疏松癥合并COPD患者的臨床療效

歐陽劍鋒 李柄權 玄文虎 王素偉

珠海市人民醫院脊柱骨病科(暨南大學附屬珠海醫院)，廣東 珠海 519000

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨脆性升高、骨量下降、骨微結構破壞為特點的老年性疾病。有文獻報道，骨質疏松癥可以導致呼吸功能障礙,增加肺疾病患病率[1]。與非骨質疏松患者相比，骨質疏松患者的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD) 發病率提升了2 ～ 5倍[2-3]。唑來膦酸作為治療骨質疏松的新藥物,可通過抑制破骨細胞的骨吸收、激活成骨細胞以增加骨量來改善骨質疏松[15]。筆者在臨床上采用唑來膦酸治療老年骨質疏松合并COPD患者，現將取得的臨床療效報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

選取2015年1月至2016年12月在珠海市人民醫院骨科住院治療的46例骨質疏松合并COPD患者，其中男性10例,女性36 例，年齡64 ～ 82歲,平均(67.45±4.24)歲，兩組患者在基本資料方面具有可比性(P>0.05)。納入標準:①符合慢性阻塞性肺疾病診斷標準[4]；②根據世界衛生組織推薦的標準，經影像學檢查及骨密度檢查被診斷為骨量減少和骨質疏松的患者;③臨床表現為自發性全身疼痛及有輕微活動骨折病史的患者;④患者無脊髓及神經根受損。排除標準:①需要機械通氣的COPD患者；②病理性骨折患者;③患有嚴重的內分泌疾病、代謝性疾病者;④患有嚴重的肝腎疾病者;⑤對唑來膦酸過敏者；⑥治療期間未能規律治療，中途退出者。

1.2 治療方法

所有患者予以鈣爾奇D(600 mg/片，每次1片，每天2次，惠氏制藥有限公司)、骨化三醇(羅蓋全，0.25 μg/粒， 每次1粒，每天1次，上海羅氏制藥有限公司)口服一年，同時予以靜脈滴注唑來膦酸5 mg(Novartis Pharma Stein AG，規格: 100 mL:5 mg /支，每年1次)，治療后讓患者多飲水,監測滴注過程中患者的不良反應。

1.3 觀察指標

1.3.1VAS評分 (visual analogue scale/score, VAS)：在患者治療前及治療1年后，采用視覺模擬化數字評分(VAS)分值評估患者的疼痛程度(0～10分)。

1.3.2骨密度(bone mineral density, BMD)：在患者治療前及治療1年后，采用法國Medilink公司生產的XR-600雙能X線骨密度儀測量患者的腰椎和右側股骨頸BMD，取2次測量的均值。

1.3.3肺功能：在患者治療前及治療1年后，采用美國Medgraphics公司生產的ULTIMA肺功能測定儀測量患者各項肺功能指標：肺活量(VC)、一秒用力呼氣容積(FEV1)、一秒用力呼氣量與用力肺活量比值(FEV1%)、1秒率(FEV1/FVC%)。

1.3.4骨生化及骨轉換指標：在患者治療前及治療1年后，分別檢測患者的血磷(Ca)、血鈣(P)、血清骨鈣素(BGP)、骨源性堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)，記錄治療期間患者的血、肝腎功能改變及不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件處理數據，比較采用配對樣本t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 VAS評分及骨密度測定

患者治療1年后VAS分值明顯降低，比較差異具有統計學意義(P<0.05);治療1年后腰椎及股骨頸骨密度(BMD)均升高，比較差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 VAS評分值及骨密度對比Table 1 Changes in VAS score and BMD before and after treatment

2.2 肺功能的評價

患者治療1年后復查肺功能，結果顯示FEV1及FEV1%顯著提高，比較差異具有統計學意義(P<0.05);FEVl/FVC%也有所升高，但與治療前相比差異無統計學意義。見表2。

表2 治療前后肺功能對比Table 2 Pulmonary function changes before and after treatment

2.3 相關性分析

結果顯示，隨著VAS 評分的下降,患者的肺功能有了顯著改善，VAS評分與VC(r=-0.864,P< 0. 05)、FVC(r=-0.781,P< 0.05)呈顯著負相關，但VAS評分與FEV1%無顯著相關性(r=0.324,P>0.05)。

治療前患者FEV1與腰椎BMD呈弱正相關，r值為0.356(P<0.05)，FEV1與股骨頸BMD無相關性， FEVl%、FEVl/FVC與BMD也無相關性。治療12個月后，FEVl的變化值與腰椎BMD的變化值呈中度正相關，r值為0.309(P<0.05)，說明隨著患者骨密度的增加，肺功能也能得了改善。

2.4 血清血鈣、血磷、BGP、BALP的變化

患者治療1年后，血鈣、血磷未見明顯差異，但BGP明顯升高、BALP水平值下降，比較差異有統計學意義。見表3。

表3 治療前后骨生化、轉換指標的對比Table 3 Changes in serum bone metabolite levels before and after treatment

3 討論

目前研究發現，COPD與骨質疏松癥相互關聯，COPD患者常伴有繼發性骨質疏松，因機體缺氧及運動功能下降，降低了骨形成，最終導致了骨質疏松癥[16]。COPD存在著全身慢性炎癥，炎癥介質影響骨代謝的細胞因子，使得破骨細胞的增殖分化受到激發，在骨重塑、代謝中扮演了重要角色[9]。其具體發病機制目前仍不明確，認為與性別、年齡、體質量指數(bone mass index, BMI) 等有關，而皮質激素的使用則認為是可能的影響因素[5]。

使用糖皮質激素后，導致性激素分泌合成降低,甲狀旁腺機能相應亢進,成骨細胞活力減少，進一步導致骨質降低；同時激素可直接增強破骨而減弱成骨作用,引起骨代謝失衡,最終導致骨密度明顯減少[6-7]。COPD患者常廣泛應用糖皮質激素，導致骨質疏松癥高發，嚴重后果便是骨折。目前已有研究[8]發現女性COPD患者中有49%的人群可能會發生椎骨骨折，激素使用者椎骨骨折的發生率則高達63%。

嚴重COPD患者并發骨折或骨質疏松時，呼吸功能受制于胸廓活動受限及脊柱后凸畸形，加上原本存在呼吸肌疲勞，使肺的通氣功能進一步減少[10]。臨床上COPD患者的嚴重程度常用FEV1%做評價，這個指標也敏感地反映了阻塞性通氣功能障礙的嚴重程度。隨著VAS評分的降低，VC、FEV1、FEV1%明顯提高，筆者認為原因在于治療后患者疼痛改善，改善了其活動能力及呼吸耐力。同時隨著時間的推移，胸廓運動受限及呼吸機強度得到了改善，最終使得肺通氣功能障礙逐漸得到緩解。

老年骨質疏松合并COPD患者，存在活動能力下降及通氣功能障礙。當發生骨折后，由于患者需要長期臥床，更容易出現一系列并發癥，如褥瘡、肺炎、血栓等，導致生命危險。目前骨質疏松癥合并COPD的抗骨質疏松治療，往往被忽視，因此筆者認為這個問題必須得到臨床上的重視，不僅需要改善骨密度，重點還在于要降低骨折的風險。

唑來膦酸作為新型的治療骨質疏松的骨吸收抑制劑，對于骨密度的提升在于其對破骨細胞的抑制[11]，通過抑制破骨細胞，激活成骨細胞，抑制了對骨頭的破壞和溶解，從而達到增加骨量的作用[12]。即使有少量藥物脫落，但因其具有強大的吸附力，骨組織可以重新吸收。唑來膦酸只需一年滴注一次，提高了患者的依從性，亦可使治療效果間接得到提高。本研究中的患者經唑來膦酸治療后，其骨密度顯著提高，同時BGP升高、BALP降低，均說明唑來膦酸抑制了骨溶解，減少了骨破壞。治療后患者的肺功能如VC、FEV1、FEV1%較之前得到了改善，而且VAS評分降低，FEV1變化值與腰椎BMD變化值之間呈正相關。結合臨床，說明骨量的增高提高了患者的日常生活能力，因而其肺功能也得到了進一步的改善，這些均說明唑來膦酸對骨質疏松合并COPD患者的治療是有效和必要的。

有報道稱唑來膦酸酸治療的急性期不良反應可達80%[13-14]。本研究中有32.4%的患者在靜脈滴注后發生發熱、肌肉酸痛等反應,可能與提前給予其非甾體抗炎藥預防有關。另外也可能是由于COPD患者機體的免疫應答受到了抑制,反而降低了其不良反應的發生。

總之，應用唑來膦酸治療可以提高患者的骨密度，改善其肺通氣功能及骨生化指標，預防COPD患者骨質疏松的發生，值得臨床上推廣應用。當然本研究也存在著一定的局限性，如所納入的病例少,觀察時間短,希望在今后的研究中進一步得到改進。