針刺治療血管性癡呆系統(tǒng)評價與Meta 分析

李桐,黃琪,梁鳳霞

(湖北中醫(yī)藥大學,武漢 430060)

血管性癡呆(vascular dementia, VD)是指由缺血性卒中、出血性卒中而造成記憶、認知和行為等腦區(qū)低灌注的腦血管疾病所致的一種獲得性智能損害綜合征,是一種慢性的進行性疾病,其臨床表現(xiàn)除神經(jīng)系統(tǒng)定位損害的癥狀和體征外,尚有系列異常的神經(jīng)心理癥狀和精神行為,已經(jīng)成為繼阿爾茨海默病后的第二大癡呆疾病。近年來隨著人口的老齡化,VD 發(fā)病漸有上升趨勢,這不僅嚴重影響患者的生存質量,也給患者家庭、社會及國家增添了沉重的負擔[1]。

為了考察針刺療法對比藥物是否對血管性癡呆具有更為可靠的療效,本研究運用循證醫(yī)學的原理和方法,對近年來在國內發(fā)表的有關針刺治療血管性癡呆的文獻進行了Meta 分析,評價針刺療法在治療血管性癡呆的療效,在高質量臨床證據(jù)基礎上,綜合 Meta 分析的療效評價的定性信息與層次分析法的結局概率的定量信息,從有效率、日常生活活動量表(ADL)、簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)、長谷川癡呆量表(HDS)評分幾方面進行分析,以期獲得針刺干預VD 的最優(yōu)干預方式,為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①所有納入研究是隨機對照試驗,無論是否設有盲法;②VD 的診斷標準采用以下診斷標準均可,美國精神病統(tǒng)計和診斷手冊第4 版(DSM-IV)、美國加州AD診斷和治療中心(ADDTC)標準、WHO 疾病分類第10 修訂版(ICD-10)以及 NINDS-AIREN;③要有明確的結局測量指標,結局測量指標包括治療有效率、治療前后的ADL、MMSE、HDS 等評分;④符合隨機對照試驗基本要求,文中要出現(xiàn)“隨機”一詞,有平行對照的組別。

1.2 排除標準

①納入的文獻使用的隨機方法不正確;②納入的文獻數(shù)據(jù)殘缺、信息不全;③為了更加明確針刺治療對患者的療效,避免是藥物對患者起作用,如果對照組中的干預措施也使用針刺,則排除;④如果試驗組干預措施使用藥物治療,則排除。其中③④是為了驗證單純針刺治療VD 的療效性。

1.3 信息來源及檢索策略

1.3.1 信息來源

計算機檢索Cochrane Library(CENTRAL)、Pubmed、Embase、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻(CBM)、中國維普(VIP)和中國萬方等中英文數(shù)據(jù)庫,檢索時間從建庫至2018 年4 月,納入數(shù)據(jù)庫中所有比較針刺療法治療VD 的隨機對照試驗。語種限制為中、英文,試驗類型僅限于人類臨床試驗。

1.3.2 中文檢索策略

①針;②針刺;③電針;④血管性癡呆;⑤多發(fā)梗塞性癡呆;⑥癡呆;⑦(①OR②OR③)AND(④OR⑤OR⑥)即為檢索結果。

1.3.3 英文檢索策略

①acupuncture;②pharmacopuncture;③vascular dementia;④VD;⑤VaD;⑥(①OR②)AND(③OR④OR⑤)即為檢索結果。

1.4 研究選擇及資料提取

由兩名協(xié)助者獨立根據(jù)納入與排除標準篩選文獻,排除各種明顯不相關的文獻并交叉核對結果,如果有遇分歧,則由第三名研究人員介入?yún)⑴c討論決定,納入研究的方法學質量按 Cochrane 風險評估量表進行評價,隨后提取資料項目包括患者基本信息、樣本量、干預和對照措施的方法、結局指標、回訪、不良事件等。

1.5 分析方法

統(tǒng)計軟件用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的 RevMan5.2版軟件。若分析指標是二分類變量,選擇相對危險度(RR值)為合并統(tǒng)計量,若分析指標是數(shù)值變量,則選擇均數(shù)差(MD或WMD),或標準化均數(shù)差(SMD)分析變量,均可以 95%可信區(qū)間(CI)表示。首先采用卡方檢驗對納入研究結果進行異質性檢驗。檢驗對納入研究進行異質性檢驗,若I2＜50%且P＞0.1,則各研究間不存在異質性,采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析;若 50%≤I2≤75%同時P＜0.1,則采用隨機效應模型進行統(tǒng)計分析;若I2＞75%且P＜0.1,則說明各研究間存在明顯異質性,不能進行合并分析,僅對其進行描述性分析[2]。

1.6 其他分析

對有效率、MMSE、HDS 異質性均進行相關文獻的敏感性分析,并相應對有效率、MMSE、HDS 進行亞組分析。搜索指南得知,胞二磷膽堿、都可喜、喜得鎮(zhèn)、舒腦寧屬于腦代謝激活劑;尼莫地平屬于鈣離子拮抗劑,故亞組分為兩大類進行分析。

2 結果

2.1 研究選擇

初步檢出3348 篇文獻,經(jīng)過剔重及閱讀文題、摘要、全文,最終納入 17 個隨機對照試驗,其中英文文獻1 篇[3],具體流程見圖1。在這17 篇文獻中,無相同的作者,且數(shù)據(jù)無相似之處,故不存在抽樣偏倚。最后納入研究的文獻共17 篇。在隨機化方法上,有6 篇[3-8]交代為按隨機數(shù)字表法,占總比例的35%,4 篇[8-11]交代為按 HDS 評分將在同一等級內得分相同或加減 1～3分的方法隨機分配,占總比例的24%;2 篇[12-13]交代為按中心區(qū)組隨機化方法分配,占總比例的 12%;其他未交代具體方法,占總比例的29%。應用分配隱匿的共有2篇[12-13],占總體比例 12%,有 7 篇[4,6-7,12-15]出現(xiàn)脫落、失訪,并進行了相關描述,占總體比例 41%,脫落人數(shù) 65例,占總體人數(shù)為4.8%,其中1 例因過敏后手臂出現(xiàn)紅疹停止試驗,其余未訴特殊安全不良事件。

圖1 針刺治療血管性癡呆文獻檢索流程圖

2.2 研究一般情況

共納17 篇文獻,均為隨機對照試驗。納入文獻基本信息結果見表1。

2.3 研究偏倚

按照Cochrane Handbook 5.0 推薦的偏倚風險評估工具對納入研究進行方法學質量評價。具體偏倚風險評估如圖2 所示。結果提示大多數(shù)納入試驗質量不高,17 個研究中只有5 個研究偏倚度低、質量較高,12個研究隨機序列產生方法方面存在選擇性偏倚低風險。7 個研究詳述脫落、失訪,考慮偏倚存在低風險。所有研究未使用盲法,存在實施偏倚、測量偏倚高風險。

圖2 針刺治療血管性癡呆風險偏倚評估圖

2.4 研究結果

11 篇[3-8,10,12,14-16]納入有具體數(shù)據(jù)的文獻均以日常生活活動量表(ADL)評分為療效判定指標,應用 Meta分析比較針刺組與藥物組 ADL 評分,采用隨機效應模型[異質性檢驗示P＜0.00001,I2=96%,合并治療效應為-1.12(-6.91,4.67)]不具有統(tǒng)計學意義,納入的 11個獨立研究間存在統(tǒng)計學異質,不主張合并,僅進行描述性分析。此外,有效率、MMSE、HDS 分析如下。

2.4.1 有效率分析

將這10 篇[3,6-7,9-11,16-19]文獻都采用計數(shù)資料分析的文獻進行合并Meta 分析,得到控制、顯效、有效與及改善合并成一項處理,采用固定效應模型進行Meta 分析,結果示異質性檢驗P=0.05,I2=47%,合并治療效應為1.28(1.14,1.44),具有統(tǒng)計學意義。由圖3 可見,針刺療法對治療VD 的效果優(yōu)于藥物療法。另外,針刺對比鈣離子拮抗劑進行了亞組分析,異質性檢驗分別是P=0.32,I2=15%,合并治療效應分別為 1.23(1.10,1.37),具有統(tǒng)計學意義,可見在有效率方面,針刺療法效果優(yōu)于鈣離子拮抗劑。針刺對比腦代謝激活劑進行亞組分析,異質性檢驗分別示P=0.004,I2=77%,合并治療效應分別為 1.46(1.04,2.06),提示異質性過大,僅進行描述性分析,根據(jù)森林圖,剔除李思康2012 后,示異質性檢驗分別是P=0.31,I2=15%,合并治療效應分別為 1.60(1.24,2.06),說明異質性來源多與此篇文獻有關,重新審查原文,考慮與患者輕重、治療療程相關。

表1 納入文獻基本信息表

2.4.2 HDS 的比較分析

9 篇[4-6,8,10-11,15-17]納入有具體數(shù)據(jù)的文獻均以 HDS為療效判定指標,對其進行Meta 分析,結果見圖4,采用隨機效應模型(異質性檢驗示P=0.06,I2=47%),這 9項試驗治療末期HDS 值與基線值差值的合并治療效應為 2.89(1.89,3.89),有統(tǒng)計學意義,表示針刺組較藥物組在提高HDS 評分的能力強。另外,針刺對比鈣離子拮抗劑、腦代謝激活劑進行亞組分析,異質性檢驗分別是P=0.19,I2=33%,P=0.15,I2=46%,療效指標分別為2.43(1.47,3.38)、4.69(2.36,7.02),均具有統(tǒng)計學意義,可見在提高HDS 評分方面,針刺療法效果優(yōu)于鈣離子拮抗劑、腦代謝激活劑。就納入文獻森林圖提示,胡晶晶2009 所示差異較大,考慮存在風險影響療效判定,故嘗試剔除 9 項研究中權重較大的 1 項(胡晶晶2009),將剩余的合并研究分析,如圖5 所示,采用隨機效應模型(異質性檢驗示P=0.17,I2=32%),這8 項試驗治療末期 HDS 值與基線值差值的合并治療效應為3.13(2.23,4.03),與總體合并效應量相比是有所變化,但未具有統(tǒng)計學意義,說明總體分析結果穩(wěn)定,剔除的研究對同質性有所影響,但不影響有效率的分析結論,但重新閱讀文獻后,發(fā)現(xiàn)產生異質性的原因可能與胡晶晶2009 這篇研究的患者病情輕重相關。

2.4.3 MMSE 評分改變的比較分析

9 篇[4-7,13-15,17-18]納入有具體數(shù)據(jù)的隨機對照試驗均以MMSE評分為療效判定指標,共包括747例患者,應用Meta 分析比較治療末期針刺組與藥物組的MMSE 評分,結果見圖6。采用隨機效應模型,異質性檢驗示P=0.02,I2=57%,這9 項試驗治療末期MMSE 值與基線值差值的合并治療效應為 1.49(0.91,2.07),兩組差異具有統(tǒng)計學意義,結論表明,在改善 VD 患者 MMSE 評分方面,針刺療法較藥物療法更顯著。另外,針刺對比鈣離子拮抗劑、腦代謝激活劑進行亞組分析,異質性檢驗分別示P=0.09,I2=50%,P=0.12,I2=49%,療效指標分別為 1.70(1.05,2.35)、1.24(0.20,2.28),均具有統(tǒng)計學意義,結論是在提高MMSE 評分方面,針刺療法效均優(yōu)于鈣離子拮抗劑和腦代謝激活劑。

就納入文獻森林圖提示,安鵬2014 所示差異較大,考慮存在風險影響療效判定,故嘗試剔除 9 項研究中權重較大的1 項(安鵬2014),將剩余的合并研究分析,如圖7 所示,采用隨機效應模型(異質性檢驗示P=0.27,I2=20%),這8 項試驗治療末期MMSE 值與基線值差值的合并治療效應為 1.74(1.30,2.17),與總體合并效應量相比是有所變化,但仍具有統(tǒng)計學意義,說明總體分析結果穩(wěn)定,剔除的研究對同質性有所影響,但不影響MMSE 評分的分析結論,但也說明安鵬2014 數(shù)據(jù)與其他文獻存在較大差異性,重新閱讀文獻后,發(fā)現(xiàn)產生異質性的原因可能與患者病情輕重、病程長短、針刺穴方相關。

圖3 針刺組與藥物組之間有效率的Meta 分析森林圖

圖4 針刺組與藥物組之間HDS 評分的Meta 分析森林圖

圖5 針刺組與藥物組之間HDS 評分的Meta 分析森林圖(剔除胡晶晶2009 后)

圖6 針刺組與藥物組之間MMSE 評分的Meta 分析森林圖

圖7 針刺組與藥物組之間MMSE 評分的Meta 分析森林圖(剔除安鵬2014 后)

2.4.4 發(fā)表偏倚分析

以針刺組與藥物組的臨床療效對比做倒漏斗圖式分析,顯示其趨勢不對稱,未呈倒漏斗形,但基準線左側分布數(shù)量為 4,右側分布數(shù)量為 5,可以認為存在發(fā)表性偏倚的可能性較大,產生偏倚的原因考慮與樣本量大小、隨機分配、分配隱藏、盲法實施關系較大。詳見圖8。

圖8 針刺組與藥物組之間有效率的Meta 分析漏斗圖

3 討論

共納入17個隨機對照試驗結果表明,在VD的治療研究中,針刺對比藥物治療在有效率方面有更好的療效;對于改善MMSE評分及提高HDS評分,針刺治療較藥物治療具有更佳的療效,且明顯優(yōu)于鈣離子拮抗劑、腦代謝激活劑;對于改善患者ADL 評分與藥物組對比，治療效果差異不明顯。中醫(yī)學的內在原則是辨證論治與整體觀念,要想針刺療法取得較好的療效就需遵守這一原則,而這恰恰又與臨床隨機對照試驗要求治療方案有所矛盾,針對本研究所使用評價方法的適用性尚存在一些爭論。由于隨機對照試驗自身存在的不足及中醫(yī)藥的特殊性,對針灸乃至中醫(yī)藥研究進行系統(tǒng)評價時,尋求新的方法學突破顯得尤為迫切。

納入的 17 篇文獻有部分沒有進行隨機方案的分配隱藏和盲法,并且試驗納入患者排除標準各有差異,同時這些試驗所用的取穴方法及處方、治療療程長短、治療時間周期、針刺處方、測量指標等因素都不盡相同,這些會引起研究方法的異質性。療效分析仍需進行大樣本、多中心、高標準的臨床隨機對照試驗以補充說明。就現(xiàn)行的評價標準而言,納入研究的方法學質量普遍較低,主要體現(xiàn)在隨機序列產生的方式不明確、未進行隱蔽分組、未使用盲法,在分配、實施、測量、統(tǒng)計、報告等諸多環(huán)節(jié)存在產生偏倚的可能。由于各組納入的研究數(shù)量較少,且文獻質量較低,使得本研究證據(jù)的強度降低,從而降低了結論的可靠性。另外,指南指示VD 治療的一線用藥為膽堿酯酶抑制劑,如多奈哌齊、卡巴拉汀等藥物,在納入的文獻對照組中并未體現(xiàn),所以在一方面也影響了相應的療效指標。因此,應努力尋求大樣本臨床隨機對照研究和聯(lián)合多個RCT 的系統(tǒng)評價,另外應在納入文獻之前結合指南,充分理解指南,以求分析得當。在今后的針灸臨床試驗中,設計大樣本多中心并嚴格執(zhí)行隨機分配、隱蔽分組和盲法評價的隨機對照試驗才是未來的發(fā)展方向。