IgG4相關性肺病合并鱗狀細胞癌一例并文獻復習

林歡 牛春來 董宇超 張偉 何妙俠 秦浩 周丹

1海軍軍醫大學附屬長海醫院呼吸與危重癥醫學科,上海200433;2 65379 部隊,牡丹江157000

IgG4 相關性疾病(Immunoglobulin G4-related disease,IgG4-RD)是一種新近認識的、病因不明的自身免疫性疾病,以血清IgG4升高和受累器官中大量IgG4陽性的漿細胞浸潤為特征,可影響多個臟器。IgG4相關性肺病(immunoglobulin G4 related lung disease,IgG4-RLD)是指IgG4-RD累及呼吸道、肺實質、胸膜及縱隔,多與其他系統疾病并存,但也可單獨累及肺[1]。本文報道1例老年男性IgG4-RLD 患者,臨床表現為咳嗽及痰中帶血,胸部CT 示左上肺腫塊,第一次活檢病理示IgG4相關性肺病,經激素治療后病情一度好轉,隨訪期間原發病灶增大,二次活檢病理為肺鱗狀細胞癌。同時進行文獻回顧,就IgG4-RLD 合并肺癌的臨床表現、影像學改變、病理及治療進行文獻復習,以提高對該病的認識。

1 臨床資料

患者男,65 歲,因“咳嗽咳痰、痰中帶血1周”入院。2017年3月中旬無明顯誘因下出現咳嗽、咳痰,偶見痰中帶血;胸部CT 平掃示左上肺腫塊,45 mm×75 mm(圖1)。實驗室檢查：血常規正常,C反應蛋白8.99 mg/L,ESR 23 mm/1 h,血清IgG 15.7 g/L(參考值：7.5～15.6 g/L),IgG4 1.29 g/L(參考值：0.03～2.0 g/L),細胞角蛋白19片段3.34μg/L(參考值：0～1.5μg/L)。既往吸煙史30 余年,吸煙指數15 包年。3月24日行CT 引導下穿刺,病理示肺組織中見大量纖維組織增生伴淋巴細胞、漿細胞浸潤(圖2),免疫組織化學提示漿細胞呈IgG4+,IgG4+漿細胞＞40個/高倍視野(圖3)。根據2014年日本呼吸學會提出的IgG4呼吸系統受累的診斷標準[2],考慮IgG4相關性肺病可能性大,建議患者再次穿刺活檢,患者拒絕。4月1日開始口服潑尼松30 mg、2次/d治療,患者自覺咳嗽咳痰好轉,2周后潑尼松減量為20 mg、2次/d。6月2日復查胸部CT平掃(圖4)肺部病灶較前明顯減小,潑尼松減量至20 mg 1次/d,每月減少5 mg口服潑尼松,至11月停用潑尼松。2018年3月患者全身乏力,復查胸部CT示左上肺病灶為100 mm×63 mm,較前明顯增大,內見液化及空洞(圖5),增強后不均勻強化,雙下肺多個新發小結節(圖6)。4月2日再次入住海軍軍醫大學附屬長海醫院,實驗室檢查：血WBC 12.05×109/L,中性粒細胞比例65.8%,C反應蛋白73.5 mg/L,ESR 14 mm/1 h,血IgG 12.9 g/L,IgG4濃度為0.99 g/L,血細胞角蛋白19片段10.18μg/L(參考值：0～2.08μg/L),鱗癌相關抗原1.9μg/L(參考值：0～1.5μg/L)。4月3日再次行CT 引導下左肺穿刺活檢,病理示細胞呈多角形、核大、異型,呈巢狀、片狀排列,浸潤性生長,伴大片壞死(圖7),免疫組織化學染色呈CK5/6陽性(圖8)、P40陽性(圖9),診斷鱗狀細胞癌。頭顱MRI平掃+增強及骨掃描檢查未見轉移病灶。診斷為左上肺鱗狀細胞癌T4N2M1a(右肺)ⅣA 期,IgG4相關性肺病。

圖1 胸部CT(2017年3月24日)示左上肺占位

圖2 左上肺病理示大量淋巴漿細胞浸潤 HE ×400

圖3 左上肺免疫組織化學示IgG4陽性的漿細胞 SP 法×400

圖4 胸部CT(2017年6月2日)示左上肺占位較前縮小

圖5 胸部CT(2018年4月2日)示左上肺大片實變影,內見空洞、液化

圖6 胸部CT(2018年4月2日)示右下肺新發小結節

2 文獻復習

以“IgG4相關性肺病”和“肺癌”為檢索式檢索萬方醫學數據庫;以“IgG4-related disease AND lung”或“IgG4-related lung disease”和“lung cancer”檢索Pub Med數據庫,檢索時間截至2018年12月。共檢索到6篇相關文獻[3-8],其中5篇文獻有詳細臨床資料[4-8](表1),對其臨床表現、血清IgG4、胸部影像學、病理及治療進行分析。

圖7 左上肺病理示腫瘤細胞多角形、核大、異型,呈巢狀、片狀排列,浸潤性生長,見大片壞死 HE ×400

圖8 左上肺免疫組織化學染色示CK5/6陽性 SP法 ×400

圖9 左上肺免疫組織化學染色示P40陽性 SP法 ×400

3 結果

3.1一般情況及臨床表現 6 例患者均為男性,年齡范圍為61～78歲,其中5例年齡大于65歲。3例有長期吸煙史。4例IgG4-RLD 存在多器官受累,包括胰腺、唾液腺及頜下淋巴結。1例有呼吸道受累,臨床表現為咳嗽、咳痰及痰中帶血,其余5例無臨床表現。

表1 Ig G4相關性肺病合并肺癌病例

3.2實驗室檢查 6 例患者中4 例血清IgG4 升高,患者血IgG4值波動為3.46～22.8 g/L,1例患者血清IgG4正常,還有1例患者考慮惡性腫瘤可能性大,直接行手術治療,未行血清IgG4 檢查。3例患者血清IgG 升高,患者血清IgG 濃度波動為3.77～35.94 g/L。1例患者血細胞角蛋白19片段及鱗癌相關抗原升高,其余患者腫瘤標志物均在正常范圍內。

3.3影像學檢查 6例患者均行胸部CT 檢查,1例為雙肺結節,3例為單個實性結節,1例為圓形磨玻璃影,1 例為胸膜增厚。4 例患者IgG4-RLD與肺癌發生在同一病灶。1例伴暈征,3例伴胸膜凹陷,4例伴縱隔及雙肺門淋巴結腫大。4例患者行PET-CT 檢查,病灶攝取輕度升高,SUVmax波動為2.1～3.3,腫大淋巴結代謝亦輕度升高,SUVmax波動為2.3～6.8。

3.4病理學檢查 6例患者中包括鱗狀細胞癌3例,腺癌3例。4例患者表現為腫瘤細胞周圍大量成熟的漿細胞浸潤,免疫組織化學提示大量漿細胞呈IgG4陽性。3例伴纖維化改變及閉塞性靜脈炎。1例患者有2處病灶,1處病理為淋巴漿細胞浸潤、纖維化和局灶性靜脈炎,免疫組織化學提示IgG4陽性漿細胞;1處病理為腺癌。診斷為IgG4-RLD合并肺癌的3 例患者中,2 例患者先出現IgG4-RLD,后續隨訪發現肺癌,其中1 例肺癌病灶與IgG4-RLD 為不同病灶;另1例患者既往先診斷為肺癌,外科手術切除后,隨訪期間出現IgG4-RLD。

3.5治療及預后 6例患者中3例腺癌患者接受外科手術治療,術后隨訪4個月至5年,期間未使用激素治療,肺部未出現新發病灶。1例合并鱗狀細胞癌患者接受外科手術治療后未使用激素治療,隨訪15個月后出現急性肺部惡化后死亡。因病情進展快,未能及時明確病情。1例IgG4-RLD 患者診斷后使用糖皮質激素治療,隨訪1年后發現新發病灶,病理檢查提示鱗狀細胞癌,后期失訪。1例鱗狀細胞癌患者術后隨訪4年未復發,但出現胸膜及縱隔淋巴結病灶,病理診斷為IgG4-RLD。

4 討論

目前文獻報道大多關注IgG4-RD,很少專門報告IgG4-RLD。2009年Zen 等[3]對21 例IgG4-RLD 患者隨訪期間報告合并肺癌,但報告中未詳細描述該病例。我國IgG4-RLD 的研究尚處于起步階段,國內尚無該病合并肺癌的報道。為此,本研究總結了IgG4-RLD 合并肺癌的臨床資料。

IgG4-RLD 與肺癌的關系尚不明確。多項研究提示IgG4-RD可提高患者罹患惡性腫瘤的風險[9-13]。Yamamoto等[9]隨訪了106例IgG4-RD患者,有11 例患者合并惡性腫瘤,包括肺癌(2例)、結腸癌(2例)、胰腺癌(1例)、非霍奇金淋巴瘤(1例)和黏膜相關組織淋巴瘤(1 例)等,IgG4-RD患者出現惡性腫瘤的風險是一般人群的3.5倍。Shiokawa等[10]對108 例自身免疫性胰腺炎患者進行研究,其中有18例患者合并惡性腫瘤,最常見的是胃癌(7 例)和肺癌(5 例)。Inoue等[11]通過研究235例IgG4-RD患者發現,34例患者在診斷時或隨訪期間合并38 種惡性腫瘤(15%),包括胃癌(9例)、肺癌(3例)、結直腸癌(8 例)等,惡性腫瘤發生距IgG4-RD診斷的中位時間為4年。Asano 等[12]隨訪158 例IgG4-RD患者發現34例患者出現惡性腫瘤,其中肺癌、結腸癌和前列腺癌各5例。文章指出,其中76.4%的患者在IgG4-RD診斷后5年內發生。Wallace等[13]分析125例IgG4-RD患者,有20例(16%)有惡性病史,其中2例患者合并肺癌。因此,有理由認為IgG4-RD增加了患者發生癌癥的風險。本研究中5 例患者肺癌發生于IgG4-RLD 診斷后1年內。

有研究發現合并惡性腫瘤的IgG4-RD患者其發病時年齡顯著大于未合并惡性腫瘤的IgG4-RD患者,合并惡性腫瘤的IgG4-RD患者血清IgG、IgG4濃度與未合并惡性腫瘤的IgG4-RD患者相比顯著升高[12]。Shiokawa等[10]發現在IgG4-RD合并惡性腫瘤的患者的血清IgG4顯著高于沒有惡性腫瘤的患者。

目前尚無文獻報告明確IgG4-RLD 與肺癌伴發的機制,但關于IgG4-RD患者惡性腫瘤發生率提高的機制目前有以下推論：(1)研究發現IgG4-RD 中Th2細胞及調節性T 細胞通過調節細胞因子發揮重要作用[14],提示下一步可以通過對Th2細胞和調節性T 細胞途徑進一步研究了解IgG4-RD與惡性腫瘤的聯系。(2)副腫瘤綜合征是惡性腫瘤引起的全身性炎癥疾病。研究發現自身免疫性胰腺炎患者1年內發生胰腺癌的風險明顯升高[15]。該研究中部分患者手術切除惡性腫瘤后,隨訪期間胰腺IgG4-RD沒有復發,推測IgG4-RD為一種副腫瘤綜合征。(3)慢性炎癥會在某些情況下誘發惡性腫瘤。炎癥反應的介質,如細胞因子、自由基、前列腺素和生長因子可誘導遺傳和表觀遺傳變化,包括腫瘤抑制基因的點突變,DNA甲基化和翻譯后修飾,并導致癌癥的發展。

Inoue等[16]將IgG4-RLD 的胸部CT 表現分為4種類型：實性結節狀型、圓形磨玻璃影型、肺泡間質型和支氣管肺泡型。IgG4-RLD 合并肺癌患者的影像學表現為實性結節或磨玻璃影,4例患者合并縱隔及肺門淋巴結腫大,PET-CT 顯示結節及淋巴結代謝增強。部分患者伴縱隔/肺門淋巴結代謝升高,手術病理標本僅見IgG4 陽性漿細胞富集,未見惡性細胞,提示臨床醫師此類患者以PET-CT進行腫瘤分期不準確,有條件患者應盡量取病理檢查。

Fujimoto等[17]分析294個原發性非小細胞肺癌標本中IgG4+漿細胞的數量和漿細胞IgG4+/IgG+比率。研究發現其中35例(11.9%)非小細胞肺癌患者的穿刺標本見每個高倍視野超過20個IgG4陽性漿細胞;97%的手術標本觀察到IgG4陽性漿細胞富集,部分腫瘤內部或周圍可以觀察到閉塞性靜脈炎或動脈炎。Scott等[6]發現肺腺癌細胞和IgG4陽性漿細胞可在同一結節內與閉塞性靜脈炎共存,作者認為IgG4陽性漿細胞的產生可能是對新生抗原的反應。也有研究推測惡性腫瘤中的突變使免疫系統暴露于新抗原,引發自身免疫疾病[13]。

目前研究中對IgG4-RD合并惡性腫瘤的患者的治療尚無統一標準,治療包括手術、放療和化療等多種方法。Asano等[12]的研究中有11例IgG4-RD合并惡性腫瘤的患者接受了外科手術、化療或放射治療。其中8例患者后續接受了糖皮質激素的治療,治療期間腫瘤未復發;3例患者未接受激素治療。本研究中Ig G4-RLD 合并肺癌的患者在診斷肺癌后首先接受針對惡性腫瘤的治療,部分患者外科手術后未接受糖皮質激素治療,隨訪期間(4個月至5年)未觀察到腫瘤的復發。

綜上所述,IgG4-RLD 為臨床少見疾病,IgG4-RLD 與肺癌共存的報道罕見。如臨床醫師認識不足,易造成誤診漏診。本文報道了1例IgG4-RLD 隨訪期間發現肺癌的患者并進行文獻復習。筆者認為,對于年齡較大(超過65 歲)、高血清IgG4濃度的IgG4-RLD 的患者需密切隨訪,當患者出現任何提示惡性腫瘤的跡象時,如體質量減輕、貧血、腫瘤標記物升高、病灶增大、出現新發病灶,需考慮合并肺癌的可能,再次活檢明確診斷。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突