獨活顆粒劑聯合塞來昔布治療膝骨性關節炎的效果及對相關細胞因子的影響

乙軍 李蘭亞 張斌 徐以亮 王利云 吳興球 張浩

[摘要] 目的 探討獨活顆粒劑聯合塞來昔布治療膝骨性關節炎（KOA）的效果及對相關細胞因子的影響。 方法 選擇2016年1月～2017年8月南京中醫藥大學附屬沭陽醫院收治的KOA患者101例，根據隨機數字表法分為對照組（n = 50，塞來昔布）和研究組（n = 51，塞來昔布聯合獨活顆粒劑），比較兩組患者臨床療效、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉化生長因子-β（TGF-β）、臨床癥狀積分、視覺模擬評分（VAS）、膝關節功能（HSS評分）、不良反應情況。 結果 研究組治療30 d后臨床總有效率顯著高于對照組（P < 0.05）。兩組患者治療30 d后hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-α水平均較治療前下降，且研究組低于對照組（P < 0.05）;研究組治療30 d后TGF-β水平較治療前升高，且高于對照組（P < 0.05）。兩組患者治療30 d后臨床癥狀積分、VAS均較治療前下降，且研究組低于對照組（P < 0.05）;兩組患者治療30 d后HSS評分較治療前升高，且研究組高于對照組（P < 0.05）。兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 獨活顆粒劑聯合塞來昔布治療KOA的效果確切，可有效改善相關細胞因子水平、臨床癥狀，且不增加不良反應發生率。

[關鍵詞] 獨活顆粒劑;塞來昔布;膝骨性關節炎;相關細胞因子

[中圖分類號] R684.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）07（a）-0144-04

Curative effect of Duhuo Granules combined with Celecoxib on knee osteoarthritis and its influence on related cytokines

YI Jun1，2? ?LI Lanya3? ?ZHANG Bin1? ?XU Yiliang4? ?WANG Liyun5? ?WU Xingqiu1? ?ZHANG Hao1

1.Department of Orthopedics， Shuyang Hospital Affiliated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Jiangsu Province， Shuyang? ?223600， China; 2.Department of Orthopedics， Shuyang Nanguan Hospital of Jiangsu Province， Jiangsu Province， Shuyang? ?223600， China; 3.Department of Clinical Laboratory， Shuyang Hospital Affiliated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Jiangsu Province， Shuyang? ?223600， China; 4.Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co.， Jiangsu Province， Jiangyin? ?214400， China; 5.Department of Pharmacy， Shuyang Hospital Affiliated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Jiangsu Province， Shuyang? ?223600， China

[Abstract] Objective To investigate the curative effect of Duhuo Granules combined with Celecoxib on knee osteoarthritis （KOA） and its effect on related cytokines. Methods A total of 101 patients with KOA admitted to Shuyang Hospital Affiliated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine from January 2016 to August 2017 were selected， the patients were divided into control group （n = 50， Celecoxib） and study group （n = 51， Celecoxib combined with Duhuo Granules） according to random digital table method. The clinical efficacy， hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP）， interleukin-1 （IL-1）， interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， transforming growth factor-β （TGF-β）， clinical symptom score， visual analogue score （VAS）， knee joint function （HSS score） and adverse reactions were compared between two groups. Results After 30 d of treatment， the total effective rate of study group was significantly higher than that of control group （P < 0.05）. After 30 d of treatment， the levels of hs-CRP， IL-1， IL-6 and TNF-α in two groups were lower than those before treatment， and the levels in study group were lower than those in control group （P < 0.05）. After 30 d of treatment， the level of TGF-β in study group was higher than that before treatment， and the level of TGF-β in study group was higher than that in control group （P < 0.05）. After 30 d of treatment， the scores of clinical symptoms and VAS in two groups were lower than those before treatment， and those in study group were lower than those in control group （P < 0.05）. After 30 d of treatment， HSS score of two groups was higher than before treatment， and that of study group was higher than that of control group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P > 0.05）. Conclusion Duhuo Granules combined with Celecoxib in the treatment of KOA has definite curative effect. It can effectively improve the level of related cytokines， improve the clinical symptoms of patients without increasing the incidence of adverse reactions.

[Key words] Duhuo Granules; Celecoxib; Knee osteoarthritis; Related cytokines

膝骨性關節炎（KOA）是指關節軟骨發生退行性病變，進而累及骨質、滑膜、關節及其他結構的一類慢性炎癥[1-2]。目前臨床針對該病的治療主要集中于減輕患者疼痛、改善患者膝關節功能及矯正關節畸形等，塞來昔布為非甾體類抗炎藥，可發揮鎮痛、抗炎、退熱之功效，臨床常用于治療KOA，可獲得一定療效，然而塞來昔布藥物毒性較高，長期大量使用不利于患者康復，且易復發[3]。中醫認為KOA的發生與氣血不暢、肝腎虧虛存在一定關系，獨活顆粒劑屬于中成藥，具有止痛活血、祛風除濕之功效[4]。現臨床有關獨活顆粒劑聯合塞來昔布治療KOA的相關報道并不多見，故本研究設置對照試驗，以期為臨床治療KOA提供數據支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月～2017年8月南京中醫藥大學附屬沭陽醫院（以下簡稱“我院”）收治的KOA患者101例，本次研究已獲得我院醫學倫理委員會批準進行。納入標準：①符合《骨關節炎診治指南（2007年版）》[5]中有關KOA的相關診斷標準;②符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中寒濕阻絡、腎陽不足等診斷標準;③對本次研究使用藥物無禁忌證者;④近1個月內未服用過激素、非甾體類抗炎藥者;⑤患者及其家屬知情本次研究并均簽署了同意書。排除標準：①合并全身免疫系統疾病、惡性腫瘤、心肝腎等臟器功能障礙者;②關節內外翻畸形、關節腔內積液、關節呈骨性強直者;③近半年內存在膝關節手術者。將所有患者根據隨機數字表法分為對照組（n = 50）和研究組（n = 51），兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

患者入院后均進行相關檢查，明確診斷為KOA，提供患者正確的KOA相關知識，消除其疾病心理，同時指導患者進行正確的鍛煉，培養良好的生活習慣。在此基礎上，對照組給予塞來昔布膠囊（Pfizer Pharmaceuticals LLC，生產批號：20150609，規格：0.1 g）治療，口服，1次/d，共治療30 d。研究組在對照組基礎上聯合獨活顆粒劑（海南海力制藥有限公司，生產批號：20150811，規格：每袋裝5 g）治療，沖服，3次/d，共治療30 d。

1.3 觀察指標

比較兩組患者治療30 d后臨床效果。于治療前、治療30 d后采集患者無血關節液，2800 r/min離心12 min，凈化含血清部分，離心半徑8 cm，保存于-30℃低溫冰箱中待測。采用免疫比濁法檢測超敏C反應蛋白（hs-CRP），采用酶聯免疫吸附試驗檢測白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉化生長因子-β（TGF-β）水平，試劑盒均購自南京金益柏生物科技有限公司，嚴格遵守試劑盒操作進行。比較兩組患者治療前、治療30 d后臨床癥狀積分、疼痛狀況、膝關節功能，其中臨床癥狀積分[7]內容主要有腫脹、跛行、交鎖、支撐、上下樓梯、疼痛、蹲起等，每項0～3分，總分0～21分，分數越高，其臨床癥狀越嚴重。疼痛狀況采用視覺模擬評分（VAS）[8]評定，總分0～10分，分數越高，疼痛感越強烈。膝關節功能采用美國特種外科醫院量表（HSS）[9]評價，HSS包括關節功能、肌力、關節疼痛、關節活動度、屈曲畸形、活動度，總分100分，分數越高膝關節功能越好。觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.4 療效判定標準

參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]制訂療效判定標準，具體如下，無效：關節功能、臨床癥狀未見明顯改善甚至加重;有效：關節功能、臨床癥狀有所改善，但常需服用鎮痛藥物;顯效：關節功能、臨床癥狀大幅度改善;臨床控制：關節功能、臨床癥狀基本恢復正常，日常生活基本不受影響。總有效=臨床控制+顯效+有效。

1.5 統計學方法

研究數據采用SPSS 25.0統計學軟件處理，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

研究組治療30 d后臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后滑液中相關細胞因子比較

兩組患者治療前hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-α及TGF-β水平比較差異無統計學意義（P > 0.05）;兩組患者治療30 d后hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-α水平均較治療前下降，且研究組低于對照組（P < 0.05）;研究組治療30 d后TGF-β水平較治療前升高，且高于對照組（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組患者治療前后臨床癥狀積分、疼痛狀況及膝關節功能比較

兩組患者治療前臨床癥狀積分、VAS、HSS評分比較差異無統計學意義（P > 0.05）;兩組患者治療30 d后臨床癥狀積分、VAS均較治療前下降，且研究組低于對照組（P < 0.05）;兩組患者治療30 d后HSS評分較治療前升高，且研究組高于對照組（P < 0.05）。見表4。

2.4 兩組患者治療期間不良反應發生情況比較

對照組治療期間出現3例惡心反酸、1例胃脹，研究組治療期間出現4例惡心反酸、1例胃脹、1例皮疹，兩組治療期間不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.401，P = 0.527）。

3 討論

現代醫學認為[10]，KOA是力學和生物學因素共同導致的細胞外基質、軟骨細胞以及軟骨下骨三者降解、合成失衡的結果。且近年來大量研究亦證實[11-12]，在軟骨退變降解過程中，生物酶、相關細胞因子的調控異常在KOA的病情進展過程中發揮重要作用。目前臨床尚未研究出KOA的特效治療辦法，主要以減輕疼痛、改善關節功能為主要治療原則。塞來昔布在KOA患者的應用較為廣泛，但有不少研究顯示，單用塞來昔布的治療總有效率偏低，且長期大量使用存在一定的安全隱患[13-14]。中醫中將KOA納為“骨痹”范疇，主要由肝腎虛虧、濕邪風寒入侵、氣血不暢等引起，致使膝部骨關節血瘀氣滯，不通則痛、紅腫疼痛、活動受限[15]。因此，此類疾病的治療應當兼顧驅邪與扶正[16]。獨活顆粒劑是將傳統中藥飲片作為原料，經提取、濃縮等工藝精制而成的中藥產品。該藥既可保證中藥飲片的藥性，發揮止痛活血、祛風除濕之功效，又能滿足辨證論治的需求，已逐漸被應用于KOA的治療中。

本次研究中研究組治療后臨床總有效率高于對照組，提示獨活顆粒劑聯合塞來昔布可進一步提升治療效果，塞來昔布是環氧合酶-2抑制劑，通過選擇性抑制環氧合酶-2，進而阻止前列素E2分泌[17]。獨活顆粒劑中的主要成分為獨活，其味辛苦，其性微溫，兼之善下行，獨活最主要活性成分為香豆素類，可祛風勝濕，散寒止痛。而香豆素類又以蛇床子素含量最高，現代藥理研究發現蛇床子素具有多種生物學活性，如抗氧化、抗細胞凋亡、抗炎、雌激素樣作用、抗血栓及抗血小板凝集等[18-19]。諸藥合用，共奏祛風散寒、益氣養血、強筋健骨之效。本次研究結果顯示獨活顆粒劑聯合塞來昔布治療KOA可有效改善相關細胞因子水平，其中hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-α是骨關節炎中作用最顯著的細胞因子，可促進軟骨細胞合成代謝、抑制其他炎性介質的生物學活性以及調節基質金屬蛋白酶和其他蛋白水解酶的合成，與KOA的病情嚴重程度呈正相關。TGF-β可以刺激軟骨細胞增殖、分化，通過拮抗多種炎性細胞因子以發揮對關節軟骨的保護作用。可能是由于獨活可通過調控hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-α等炎性因子水平來控制關節炎癥，同時獨活還可提高人成骨細胞增殖能力，進而改善TGF-β水平。兩組患者治療后臨床癥狀積分、VAS、HSS評分均有所改善，且研究組改善效果更佳，進一步證實了聯合用藥的有效性，趙慶華等[20]的體外實驗亦證實，特異性環氧合酶-2抑制劑能夠改善軟骨代謝，恢復軟骨中蛋白聚糖的含量，最終改善患者臨床癥狀以及保持關節軟骨穩定性。聯合獨活顆粒劑通過改善患者病因、病機以及辨證施治以減輕患者疼痛，改善患者臨床癥狀，與塞來昔布發揮協同作用，提升控制病情效果。研究結果還提示本次聯合用藥治療安全性較好，這可能是由于獨活顆粒劑的聯合使用減少了塞來昔布的用藥量，中和了藥物毒副作用。

綜上所述，獨活顆粒劑聯合塞來昔布治療KOA的效果確切，可有效改善相關細胞因子水平，改善患者臨床癥狀，且不增加不良反應發生率。

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