生活方式干預聯合二甲雙胍與單純生活方式干預治療糖尿病前期的長期成本-效果分析

陳麗萍 陶立波

2006年世界衛生組織（WHO）將糖代謝狀態分為正常血糖、糖尿病前期和糖尿病，糖尿病前期發展為2型糖尿病的風險較高[1]。2017年國際糖尿病聯盟調查數據顯示，中國成年人糖尿病患病人數位居世界第一，數量高達1.14億人，患病率從2008年的9.7%升高至10.9%。從2013年診療情況來看，糖尿病的防治工作仍面臨巨大挑戰：未診斷率高（＞60%)，知曉率低（＜36.5%），治療率低（＜32.2%），控制率低（＜49.2%）。糖尿病前期的情況也十分嚴峻，2013年全國慢性疾病及其危險因素檢測顯示，成年人糖尿病前期患病率為 35.7%[2]，若不進行干預，10年內50%以上患者進展為2型糖尿病，糖尿病前期人群發生心血管疾病的相對風險為 1.66，甚至可增加惡性腫瘤發生危險[3-4]。鑒于糖尿病的漸進性特點，糖尿病慢性并發癥包括大血管、微血管和神經病變，是導致患者殘疾和死亡的主要原因，不僅可降低患者生命質量，也帶來了沉重的社會負擔和經濟負擔。但糖尿病及其并發癥均可預防和治療，且發病年齡越低，病程越長，并發癥的發生率越高，這提示在糖尿病前期進行有效干預，對延長患者壽命，改善生命質量，減輕社會負擔具有重要意義[5-6]。

糖尿病的主要危險因素包括老齡化、超重/肥胖、生活方式改變（飲食結構變化和體力活動減少）、高血壓[2]，因此，糖尿病前期干預措施主要包括生活方式干預（鼓勵健康飲食和增加體育鍛煉）、藥物干預（主要是二甲雙胍）和綜合治療。大慶糖尿病預防計劃、芬蘭糖尿病預防研究（DPS）、美國糖尿病預防計劃（DPP）等研究結果顯示，生活方式的干預能顯著降低空腹血糖、體重、體重指數（BMI）等糖尿病危險因素[7-9]。飲食和運動有助于控制體重，也是藥物治療的基礎[9]，但幾乎沒有患者能完成依靠生活方式干預達到所要求的目標，因此，單靠生活方式干預來減輕體重和控制血糖依從性較差[4]。目前很多糖尿病前期干預指南均推薦以生活方式干預為基礎，聯合二甲雙胍來預防和減緩糖尿病進展，綜合治療的療效較佳[4]。

冉雪蓉等[10]對國外已發表有關糖尿病早診斷早治療措施經濟學的文獻進行分析，各研究均表明長期來看，前期診斷和治療更具成本-效果。而我國糖尿病前期干預領域多數藥物經濟學研究僅對治療方案進行了短期經濟學評價，忽略了糖尿病對患者終身生命質量和經濟負擔的影響。本研究從全社會角度出發，構建Markov模型，評價中國糖尿病前期患者單純生活方式干預和生活方式干預聯合二甲雙胍這兩種干預方案干預40年的經濟學，以期促進合理用藥，降低患者和社會的經濟負擔。

1 資料與方法

1.1 研究對象和干預措施

基于我國目前采用的2006年WHO制定的糖尿病前期診斷標準確定目標人群。對照組進行單純生活方式干預，即根據個體情況制訂飲食及運動方案；二甲雙胍組除生活方式干預外聯用二甲雙胍（0.25 g/次，3 次/d）。

1.2 決策分析模型

臨床試驗中很難收集到治療措施的長期成本和效果，因此可構建經濟學評價模型以簡化模擬疾病進程，對治療措施的長期成本和產出進行預測分析[11]。本研究中，糖尿病前期患者分為單純生活方式干預組或生活方式干預聯合二甲雙胍組，隨后進入以1年為轉換周期的Markov模型（圖1）。Markov模型根據糖尿病的發生發展過程，劃分為正常糖耐量（normal glucose tolerance,NGT）、糖尿病前期（prediabetes,PDM）、無并發癥糖尿病（diabetes mellitus,DM）、有并發癥糖尿病（complications of diabetes mellitus,CDM）及死亡（death）5個Markov狀態[12]。在隊列模擬中，所有患者的初始狀態為糖尿病前期狀態，在每個轉移周期內，因兩組治療措施不同，療效的差異導致兩組各個狀態間的轉移概率不同，兩個隊列從初始的每個狀態依據轉換概率被重新分配到各個狀態。參考文獻[13]，本研究設置患者起始年齡為40歲，周期長度為1年，并進行半周期校正，模擬40個周期兩種治療方案的干預效果。基本模型設置見表1。

表1 基本模型設置

圖1 糖尿病前期干預的Markov模型

1.3 模型參數

1.3.1 成本識別與計量本研究評價的角度是全社會視角，總成本為直接醫療成本、直接非醫療成本和間接成本之和，貼現率設為5%。

糖尿病前期狀態對生活狀況影響較小，二甲雙胍不良反應輕微、患者耐受性良好，故年人均花費只計藥品費用，二甲雙胍組的年治療費用=生活方式年干預成本+二甲雙胍年治療費；生活方式組年治療費用=生活方式年干預成本。糖尿病和糖尿病并發癥狀態費用為該狀態下年人均直接醫療成本、直接非醫療成本與間接成本之和，計算方法如下：年人均直接醫療費用=次均門診醫療費用×月人均就診次數×12+次均住院醫療費用×年人均住院次數；年人均直接非醫療費用=年人均營養保健品費用+年人均伙食交通費用+年人均購買商業醫療保險費用；年人均間接費用=（患者人均誤工天數+家屬人均因護理患者而誤工天數）×2017年GDP。糖尿病狀態和糖尿病并發癥狀態成本參考已發表文獻[14]中數據，考慮貼現折算為2017年成本。模型的成本參數值見表2。

表2 Markov模型中成本及效用參數值

1.3.2 健康產出的測量本研究的健康產出用質量調整生命年（quality adjusted life years,QALYs）衡量，QALYs=效用值×生存年數。效用值采用歐洲五維健康量表（EQ-5D-3L）測量。

本模型中，糖尿病前期狀態的效用值參考文獻[16]，效用值取0.95；糖尿病狀態和糖尿病并發癥狀態的健康效用值參考許琳[17]的研究，糖尿病狀態的效用值為 0.864，糖尿病并發癥狀態的效用值為0.759，正常糖耐量狀態的效用值也取0.95。見表2。

1.3.3 轉移概率本研究基于已發表糖尿病前期、糖尿病等相關臨床研究對每個周期中各個狀態間的轉移概率進行計算。由于報道中轉移概率的時間周期與長度不等，研究中按如下公式進行換算。

其中，p為一個循環周期內的轉移概率，t為循環周期，p0和t0為原試驗中的轉移概率和循環周期。糖尿病前期轉移概率參考楊文英等[18]報道的療效數據；糖尿病狀態轉移概率目前國內暫無較長時間的前瞻性隨訪研究資料，概率參數主要來自于大慶糖尿病隊列研究結果[19]。糖尿病 Markov模型中NGT、PDM、T2DM、CDM、Death狀態的轉移概率，見表3；我國各年齡段的自然死亡率來自第六次人口普查數據。

表3 糖尿病前期Markov模型年狀態轉移概率狀態[18-19]

1.4 成本-效果分析

運用Markov模型隊列模擬獲得兩種治療方案5年、10年、20年、30年、40年的人均總成本及QALYs,通過增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER），評價兩種方案的長期經濟學。

1.5 不確定性分析

不確定性分析關鍵要素包括狀態間轉移概率，各狀態健康效用值，各狀態成本和貼現率，對關鍵要素進行不確定性分析，評價模型的穩健性。不確定分析常用的是單因素敏感性分析和概率敏感性分析。

單因素敏感性分析是當一個變量發生改變，而假定其他因素保持不變情況下，研究結論是否會隨變量改變而改變，結果通過龍卷風圖可直觀顯示。本研究中，設定敏感性參數變動范圍為±15%，其中，為保持敏感性因素在合理范圍變動，轉移概率和健康效用值下限小于0的按0計算，上限大于1的按1計算，正常糖耐量狀態下的效用值取值范圍為0.9～1.0，貼現率的取值范圍為0%～10%；另外，為保持一個狀態下概率轉移之和為1，其中一個轉移概率在取值范圍內變動時，該狀態下的其他概率按基線比例變化。各參數敏感性分析范圍見表4。

概率敏感性分析是幾個參數在合理的概率分布范圍內變化與WTP比較對研究結果的影響以考察研究結果及結論的穩定性，是否隨變量及參數變化而變化，本研究中采用成本-效果平面來描述決策分析的不確定性。

2 結果

2.1 生活方式組和二甲雙胍組的ICER比較

根據Markov決策模型計算結果，第5、10、20、30和40個循環周期下兩組的成本、效果值見表5。結果顯示，二甲雙胍組的成本始終低于單純生活方式干預組，QALYs值則是高于單純生活方式干預組。

2.2 不確定性分析結果

2.2.1 單因素敏感性分析以40年的ICER結果為目標變量，對各狀態間轉移概率、各項成本、健康效用值和貼現率等進行單因素敏感性分析。由單因素敏感性分析結果可知，各變量的變化范圍內的ICER值均為負值（圖2）。從敏感性分析中的ICER變化范圍看，貼現率、糖耐量正常狀態效用值、糖尿病并發癥狀態效用值、年花費及死亡率是較為敏感的因素。

2.2.2 概率敏感性分析概率敏感性分析驗證狀態間的轉移概率、效用值、成本及貼現率這些參數，不同概率下成本效果的差異。其中，效用值的取值范圍是在上一個狀態效用值的基礎上降低0～20%。所有參數進行蒙特卡羅抽樣，抽樣次數為1000次，每次抽樣將產生一個新的總成本和總效用，由此計算新的ICER值。

本研究中，二甲雙胍組與生活方式組對比的成本效果平面中（圖3），密度分布都落在第4象限，該象限表示二甲雙胍組與生活方式組相比的ΔE＞0，ΔC＜0，即二甲雙胍組以更低的成本獲得更多的QALYs。

表4 成本和效用參數敏感性分析范圍

3 討論

糖尿病前期患者往往存在血糖、血脂代謝紊亂的情況，有進展為糖尿病的高度風險，如果能在前期進行及時干預，不僅能控制血糖，延緩糖尿病進展，也能減少長期嚴重并發癥的發生，從而節約寶貴的衛生資源[7]。一項研究以美國商業保險為角度，研究糖尿病前期干預的經濟學，結果表明，相比診斷為糖尿病后干預的患者，在前期進行干預患者每個月能減少醫療總費用 354美元的支出，并能延遲胰島素開始使用時間[11]，提示糖尿病前期干預的重要性。糖尿病前期干預與國家健康2030規劃綱要強調的預防為主，減少疾病發生，強化早診斷、早治療、早康復的健康方針一致。

表5 生活方式組和二甲雙胍組的ICER比較

據本研究的結果，與單純應用生活方式干預相比，二甲雙胍聯合生活方式干預具有很好的經濟學。雖然這個結論在經濟學評價中并不常見，但從糖尿病前期的轉移概率來看，二甲雙胍干預后，患者血糖恢復正常的概率高于生活方式干預組，且二甲雙胍價格低，這也解釋了二甲雙胍聯合生活方式干預具有很好經濟學的結論。

事實上，國外研究也有類似結果報道。在印度，Ramachandran等[20]基于IDPP3年臨床數據的成本效果分析結果表明，二甲雙胍聯合生活方式干預具有經濟學。這些研究結果均表明早期診斷和治療是具有成本效果的。也有研究對比生活方式干預和單純藥物干預的經濟學，認為單純生活方式干預優于藥物組[21-23]。

圖2 單因素敏感性分析結果

圖3 概率敏感性分析：增量成本效果比散點圖

本研究中也存在一些局限性。一是缺乏最新的糖尿病治療成本數據，國內有關糖尿病經濟負擔的深入研究相對匱乏，本研究成本的取值是參考張震巍[14]2007年上海市糖尿病人群的治療費用，成本數據較陳舊，不過2007年上海市人均GDP（57 310元）與2017年全國人均GDP相差不大，研究中也進行了敏感性分析。二是缺乏大樣本觀察的狀態轉移概率，本研究糖尿病前期轉移概率數據參考楊文英321例多中心 3年前瞻性觀察數據，樣本量不大，有待以后更大樣本的研究結果。三是我國糖尿病患者各狀態的效用值不全，本研究的糖尿病前期效用值參考國內王俊[15]用 EQ-5D量表的測量結果，糖尿病無（有）并發癥狀態的效用值參考許琳用EQ-5D量表對山東1 948名糖尿病患者的測量結果[17]。從現實條件來看，不同人種、不同地區之間人口統汁學存在著一定的差異，這對結果準確性會造成一定影響。

綜上所述，本研究基于經濟學評價模型全面分析了生活方式干預聯用二甲雙胍治療糖尿病前期狀態的長期成本和健康產出，發現與單純生活方式干預比較，聯用二甲雙胍能降低長期成本并增加健康產出。雖然研究中成本、效用值和狀態間轉移概率的數據尚且存在局限，但敏感性分析結果顯示研究結論是穩健的。因此可以認為，生活方式干預聯用二甲雙胍治療糖尿病前期具有很好的經濟學。