伊曲康唑與兩性霉素B治療急性淋巴細胞白血病化療并發肺部真菌感染患兒的效果比較

凌業生 丁家暢 陳嘉杰

急性白血病是一類造血干細胞的惡性克隆性疾病，發病時骨髓中異常的原始、幼稚細胞大量增殖，并蓄積于骨髓，抑制正常造血，廣泛浸潤肝、脾、淋巴結等髓外臟器。以貧血、出血、發熱、肝脾淋巴結增大、骨關節疼痛等為主要臨床表現[1]。相關統計數據顯示，目前我國10歲以下兒童白血病的發病率為3～4/10萬，白血病在兒童腫瘤中發病率位居第一，且呈逐年增長趨勢[2]。化療是目前我國治療兒童白血病的主要手段，可控制臨床癥狀，延緩病情進展，同時也可降低機體免疫力，增加感染風險。研究顯示，在白血病患兒化療期間感染發生率超過50%，感染部位以呼吸道、口腔黏膜最為常見[3]。感染不僅會影響正常化療進程，甚至會危及患兒生命安全。伊曲康唑與兩性霉素 B均是常見的抗真菌感染藥物，在肺部真菌感染治療中的效果均得到肯定[4-5]。但兩者在白血病化療患兒肺部真菌感染中的作用及療效優劣尚需進一步探討分析。鑒于此，本研究就伊曲康唑與兩性霉素 B治療急性淋巴細胞白血病化療并發肺部真菌感染患兒的臨床效果進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年1月至2019年1月中山大學附屬第三醫院收治的34例急性淋巴細胞白血病化療并發肺部真菌感染患兒的臨床資料，根據治療方案不同將其分為A組（20例）與B組（14例）。化療方案：華南地區兒童急性淋巴細胞白血病治療協作組 2012方案或 2016方案（SCCLG-ALL-2012/SCCLG-ALL-2016）。A組男13例，女7例，年齡1～14歲，平均（4.56±1.02）歲，使用SCCLG-ALL-2012化療方案8例，使用SCCLG-ALL-2016化療方案12例；B組男9例，女5例，年齡1～14歲，平均（4.54±1.00）歲，使用 SCCLG-ALL-2012及 2016方案各7例。兩組患兒性別、年齡、選用化療方案比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：均符合急性淋巴細胞白血病診斷標準[6]；存在化療指征；符合侵襲性肺部真菌感染（IPFI）臨床診斷標準[7]。

排除標準：嚴重肝腎功能損傷；存在伊曲康唑或兩性霉素B治療禁忌證；伴先天性發育畸形或其他系統性疾病。

1.2 治療方法

所有患兒均給予基礎支持治療，包括營養支持、調節水電解質酸堿平衡、輔助排痰等。A組給予兩性霉素 B（華北制藥股份有限公司，國藥準字H13020284，規格25 mg）治療，首次給藥劑量為0.5 mg/（kg·d），溶于 5%葡萄糖溶液中避光下靜脈滴注（濃度≤1 mg/10 ml），持續滴注8 h，1次/d，根據患兒耐受情況第2天增加至0.8 mg/（kg·d），第3天增加至1 mg/（kg·d），持續治療14 d。

B組給予伊曲康唑注射液（比利時楊森制藥公司，批號16AQ164，25 ml:250 mg）治療，給藥劑量為5 mg/（kg·d），取伊曲康唑注射液溶于0.9%氯化鈉注射液50 ml中，避光下靜脈滴注，持續滴注1 h，1次/d，持續治療14 d。

1.3 臨床評價

1）比較兩組患兒治療后發熱持續時間。2）中性粒細胞計數（NEUT）、降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）：分別于治療前后行血常規檢查，記錄NEUT，并抽取外周靜脈血離心分離取血清后采用酶聯免疫法檢測PCT、CRP水平。3）臨床治療效果：痊愈：治療后癥狀體征、影像學檢查結果均恢復正常，病原學檢測陰性；顯效：治療后癥狀體征、影像學檢查結果明顯改善，病原學檢測陰性；有效：治療后癥狀體征、影像學檢查結果均有所改善；無效：未達上述標準[8]。治療有效率（%）=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。4）不良反應：伊曲康唑常見不良反應包括厭食、腹痛、便秘、惡心等；兩性霉素B常見不良反應為寒戰、頭痛、高熱、惡心、嘔吐等。此外，治療期間定期抽血復查患兒肝腎功能、心肌酶譜、電解質等。

1.4 統計學分析

采用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析，正態分布計量資料用±s表示，組間比較用獨立樣本t檢驗；計數資料用百分率表示，組間比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療后發熱持續時間比較

A組患兒治療后發熱持續時間為（5.12±1.22）d，明顯短于B組的（6.26±1.35）d，差異有統計學意義（t=－2.567，P=0.015＜0.05）。

2.2 兩組NEUT、PCT、CRP比較

兩組干預后的NEUT均高于干預前，CRP、PCT均低于干預前，且A組干預后的CRP低于B組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒NEUT、PCT、CRP比較(±s)

表1 兩組患兒NEUT、PCT、CRP比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與 B組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數 NEUT(×109/L) PCT(ng/ml) CRP(mg/L)B組 14治療前 0.32±0.09 1.14±0.72 78.82±10.60治療后 1.22±0.41a 0.53±0.32a 32.20±5.41a A組 20治療前 0.30±0.12 1.25±0.57 78.95±10.53治療后 1.16±0.38a 0.45±0.261a 17.96±3.12a

2.3 兩組臨床治療效果比較

A組治療有效率明顯高于B組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒臨床治療效果比較

2.4 兩組不良反應發生率比較

治療期間所有患兒均生存，無死亡病例。A組有2例惡心及嘔吐，2例頭痛，2例畏寒、高熱，6例血清尿素氮升高，2例血清轉氨酶升高；B組有2例腹痛，4例惡心及嘔吐，1例麻痹性腸梗阻，5例血清轉氨酶升高。A組不良反應發生率為40.0%（8/20），B組為35.71%（5/14），差異無統計學意義（t=0.064，P=0.80＞0.05）。

3 討論

白血病患兒化療期間并發肺部真菌感染風險較高，主要原因包括兒童健康意識不強、化療所致營養不良、化療后骨髓抑制所致粒細胞缺乏狀態持續時間長、患兒頻繁接受輸血或血制品、骨髓穿刺術及深靜脈置管術等有創操作增加感染機會等。肺部真菌感染已成為白血病患兒化療期間防控的重點問題[9]。白血病化療患兒一旦發生肺部真菌感染，臨床治療難度大，且預后較差，因此需積極探討合理的抗感染方案，以快速控制病情，恢復正常化療進程。

本研究結果顯示，治療后 A組的發熱持續時間短于B組，兩組的PCT、CRP均有所下降，且治療后A組CRP水平低于B組，A組的治療有效率高于B組。提示伊曲康唑與兩性霉素B對白血病化療并發肺部真菌感染患兒均有一定療效，且均可控制PCT、CRP水平，但兩性霉素B的效果更顯著。兩性霉素B屬于多烯類抗真菌藥物，可通過與敏感真菌細胞膜上的固醇相結合，損傷細胞膜的通透性，導致細胞內重要物質如鉀離子、核苷酸和氨基酸等外漏，破壞細胞的正常代謝從而抑制其生長[10]。使用該藥物過程中需嚴格控制劑量，若出現惡心、嘔吐、畏寒、高熱等不良反應將影響抗真菌感染治療的安全性[11]。本研究中發現使用兩性霉素B治療期間出現惡心、嘔吐、畏寒、高熱患兒均為年長兒（年齡大于6歲），這可能與個體耐受性相關。有研究顯示，在肺部真菌感染患兒發病初期采用兩性霉素B治療效果顯著，但隨著病程延長，其抗真菌感染效力明顯下降[12]。這可能與治療過程中為減輕兩性霉素B所致藥物性腎損傷，下調其劑量影響血藥濃度相關。

伊曲康唑屬于氮唑類抗真菌藥物，可以抑制細胞膜色素P450氧化酶合成麥角甾醇，破壞真菌細胞的結構和功能，無論是淺表還是深部真菌感染，該藥物均有良好作用。另外，伊曲康唑有針劑和口服劑型，在預防真菌感染以及從靜脈給藥改口服給藥的序貫治療方面更具優勢[13-14]。其不良反應方面，本研究發現，伊曲康唑所致胃腸道反應及藥物性肝損傷的發生率較兩性霉素B更常見。值得注意的是，伊曲康唑可干擾多種藥物代謝，如常用化療藥物長春新堿，它會導致長春新堿代謝時間延長，增加長春新堿的神經毒性發生率。本研究有1例患兒在同時使用伊曲康唑及長春新堿治療過程中出現麻痹性腸梗阻。

本研究兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義，可知在白血病化療并發肺部真菌感染患兒治療中伊曲康唑與兩性霉素 B安全性相近，但若兩性霉素 B使用劑量顯著增加，需密切監測肝腎功能，保證用藥安全性。此外，本研究為單中心研究，樣本量較少，今后需擴大樣本量進行多中心研究。

綜上所述，兩性霉素 B與伊曲康唑均是抗真菌感染的常用藥物，在兒童白血病化療后并發肺部真菌感染治療中，兩者的安全性相近，但兩性霉素 B可顯著縮短發熱持續時間，減輕炎癥反應，抗感染療效更佳。