SIRT2及其與子宮內膜癌關系的研究進展

侯夢月 黃金智 張玲莉

摘要：沉默信息調節因子2（SIRT2）屬于去乙酰化酶sirtuins家族成員之一，調節廣泛的生物學功能，包括衰老、新陳代謝、分化、維持基因組完整性及腫瘤的發生。SIRT2在子宮內膜癌的發生中亦發揮作用，本文就SIRT2的生物學特征、對代謝的影響、在腫瘤發生中的作用及其與子宮內膜癌的關系進行綜述，為子宮內膜癌發病機制的研究提供思路，以便更好地進行子宮內膜癌的臨床診治。

關鍵詞：SIRT2;子宮內膜癌;信號通路

中圖分類號：R71? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.05.012

文章編號：1006-1959（2019）05-0031-04

Abstract：Silencing Information Regulator 2 （SIRT2） is a member of the deacetylase sirtuins family that regulates a wide range of biological functions， including aging， metabolism， differentiation， maintenance of genomic integrity， and tumorigenesis. SIRT2 also plays a role in the development of endometrial cancer. This article reviews the biological characteristics of SIRT2， its effects on metabolism， its role in tumorigenesis and its relationship with endometrial cancer， and is the cause of endometrial cancer. Mechanism research provides ideas for better clinical diagnosis and treatment of endometrial cancer.

Key words：SIRT2;Endometrial cancer;Signaling pathway

Sirtuins是一類NAD+依賴性脫乙酰酶活性的蛋白，研究表明其在對癌癥、糖尿病、心血管和神經退行性疾病中具有保護作用[1]。目前，在哺乳動物中已發現7種sirtuin，它們在亞細胞定位和功能方面表現出多樣性。其中沉默信息調節因子2（silent-mating information regulater 2，SIRT2）屬于sirtuins家族成員之一，是Ⅲ類NAD+依賴性脫乙酰酶，介導組蛋白和非組蛋白的去乙酰化。SIRT2主要位于細胞質，但它也可以以細胞周期依賴的方式瞬時穿梭進入細胞核，參與調節眾多生物學功能，包括衰老、新陳代謝、分化、基因組完整性維持及腫瘤的發生[2]。近年來，SIRT2在癌癥中的研究越來越受到人們的重視。因為腫瘤類型和細胞株的不同，SIRT2在腫瘤中可起到截然相反的作用，即可扮演抑癌基因，又可扮演促癌基因的角色。因此，本文將對該因子的生物學功能、在腫瘤方面的作用，參與的腫瘤相關信號通路及其與子宮內膜癌的關系進行綜述，以便更好地把握該因子在腫瘤，尤其是子宮內膜癌中作用。

1 SIRT2的生物學功能

1.1脫乙酰化功能? SIRT2作為一種NAD+依賴性的脫乙酰酶，通過使不同的蛋白去乙酰化，而參與細胞功能和生物過程。如SIRT2可使α-微管蛋白脫乙酰化。α-微管蛋白常與β-微管蛋白形成異二聚體，參與微管的形成，成為真核細胞的細胞骨架的重要組成部分。當微管脫乙酰化后，細胞骨架則發生變化，引起細胞變形或運動，因此，SIRT在協調細胞內物質運輸、維持細胞器定位和細胞形狀、調控細胞運動及細胞分裂中發揮重要的作用[3]。又如SIRT2在G2/M過度期間可瞬間遷移至細胞核，并且使組蛋白H4的第16位賴氨酸（H4K16）去乙酰化，從而調節細胞周期中期染色質的凝聚[4-6]。同時，SIRT2水平在有絲分裂中增加，并且SIRT2過表達可延長M期并延遲有絲分裂的完成[6]。SIRT2還能使O類叉頭轉錄因子FOXO1和FOXO3脫乙酰化[7]。FOXO轉錄因子參與多種生物學過程[8]，包括DNA修復，細胞周期，細胞凋亡，代謝和衰老，提示SIRT2可能也與這些生物過程有關。

1.2參與代謝? 在所有哺乳動物sirtuins中，SIRT2 mRNA在脂肪細胞中含量最豐富[9]，提示其可能在調節脂肪組織功能中發揮作用。研究發現，轉染SIRT2逆轉錄病毒的脂肪細胞的脂解加速[10]。SIRT2可通過使FOXO1去乙酰化，負性調節脂肪細胞分化，提示調節SIRT2活性或可改善脂質代謝。

當機體處于空腹或饑餓狀態時，可通過糖異生途徑維持血糖濃度相對恒定。磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1（Pepck1）是一種重要的參與糖異生過程的酶，Pepck1乙酰化后可以被泛素蛋白酶體系降解，SIRT2通過使Pepck1去乙酰化并保持其穩定性，從而維持機體血糖穩定[11]。當機體血糖濃度下降時，SIRT2被激活并穩定Pepck1，它可以將體內的乳酸、丙酮酸、氨基酸及甘油等非糖物質轉化成葡萄糖供人體利用，保持血糖穩定。

2 SIRT2在腫瘤中的作用

2.1 SIRT2作為腫瘤抑制因子? SIRT2在癌癥的發生和進展過程中所起的作用與腫瘤類型和細胞株有關。杜燕華等[12]提出，與卵巢表層上皮相比，SIRT2在漿液性卵巢癌中表達顯著降低，沉默SIRT2可使細胞克隆形成增多、繁殖加快、遷移和侵襲能力增強，提示在卵巢上皮性腫瘤中，SIRT2作為抑癌基因發揮作用，若SIRT2表達降低會加速癌細胞的增殖、遷移和侵襲。Kim HS等[13]已經證實在小鼠模型中SIRT2基因的缺失會導致性別特異性腫瘤的發生，例如女性的乳腺癌和男性的肝細胞癌。其機制可能是SIRT2缺失使Aurora激酶表達增強，細胞有絲分裂障礙，從而導致基因組不穩定和腫瘤生長。此外，已經有研究報道[14]，在人神經膠質瘤、乳腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）和食管腺癌（EAC）中SIRT2表達均下調。因此推測在這些腫瘤中，SIRT2主要發揮其抗腫瘤作用。

2.2 SIRT2作為腫瘤促進因子? 一些研究數據表明，SIRT2作為腫瘤促進因子在腫瘤的發生發展中發揮作用。LI Y等[15]研究發現，與胃癌癌旁組織相比，SIRT2在腫瘤組織中高表達，Liu PY等[16]發現在肝細胞癌中敲除SIRT2，會抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲能力。宋春麗等[17]通過Western-Blot證實在肝癌細胞中SIRT2的表達增強，沉默SIRT2基因可抑制肝癌細胞上皮細胞-間充質的轉化能力，從而抑制腫瘤細胞遷移和侵襲。王平安[18]也通過Western-Blot驗證了在膽管癌組織中，SIRT2蛋白表達水平較癌旁正常組織明顯升高。降低SIRT2蛋白的表達可抑制膽管癌腫瘤細胞的遷移和侵襲能力。因此推測在這些腫瘤中，SIRT2主要發揮其促腫瘤作用，高表達的SIRT2與癌癥的發生發展密切相關。

3 SIRT2相關的腫瘤信號通路

3.1 SIRT2與p53? p53是一種腫瘤抑制因子，其基因定位于17p13.1，p53蛋白主要分布于細胞核，能與DNA特異結合，其活性受磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等翻譯后修飾調控。SIRT2可以靶向作用于p53，使其脫乙酰化并下調其轉錄活性[19]。低表達SIRT2可使乙酰化的p53升高，使用SIRT2抑制劑可以誘導野生型p53乙酰化從而發揮其腫瘤抑制功能[18]。p53基因突變后，p53蛋白空間構象發生改變，失去了對細胞生長、凋亡和DNA修復的調控作用，對細胞的增殖失去控制，導致細胞癌變[20，21]。

3.2 SIRT2與NF-κB p65? 核因子κB（NF-κB）是一個核轉錄因子蛋白家族，包括5個亞單位：Rel（cRel） 、p65（RelA，NF-κB3）、RelB和p50（NF-κB1）、p52（NF-κB2）。在腫瘤細胞凋亡、增殖和分化方面發揮重要作用，與腫瘤的發生發展密切相關[22，23]。NF-κB蛋白在肺癌、乳腺癌、肝癌、結直腸癌等多種惡性腫瘤中均高表達[24]。據報道，NF-κB p65的乙酰化可調節其DNA結合能力、轉錄活性、與IκB蛋白的相互作用和亞細胞定位[25，26]。有研究報道[27]，SIRT2是參與體內NF-κB p65脫乙酰化的主要輔酶，SIRT2的過表達可以顯著降低NF-κB p65乙酰化。在SIRT2陽性的細胞中通過去乙酰化P65抑制基因轉錄，增加細胞對腫瘤壞死因子-α（TNFα）敏感性。

3.3 SIRT2與FOXO? 轉錄因子FOXO包括FOXO1、FOXO3a、FOXO4和FOXO6，主要參與細胞的增殖和凋亡、腫瘤的形成、細胞周期及代謝的調節[8]。FOXO1在子宮內膜癌、肝癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤中均為低表達[28]，提示其可能作為抑癌基因發揮作用。Jing E等[29]研究證實，SIRT2可以與FOXO1直接相互作用，敲除SIRT2的細胞中FOXO1乙酰化增加。在人類癌細胞系中，細胞需要通過自噬作用對氧化應激和饑餓作出反應，內源性FOXO1是自噬必須的。當機體處于應激狀態時，FOXO1與SIRT2分離而乙酰化，乙酰化的FOXO1與ATG7結合并影響自噬過程，從而導致細胞死亡[30]。除了作用于FOXO1外，SIRT2也可以使FOXO3a去乙酰化[31]。FOXO3a經SIRT2脫乙酰后，其DNA結合能力增強，并激活FOXO的反式激活活性，SIRT2通過間接增加FOXO的反式激活活性來增加其靶基因MnSOD的表達，從而減少細胞氧化應激。

3.4 SIRT2與組蛋白H3、H4? 組蛋白（histone）是在真核細胞核中發現的高度堿性蛋白質，其與DNA共同構成真核細胞染色質的基本組成成分——核小體，在基因表達調控中發揮重要作用。組蛋白H3、H4的乙酰化修飾，可以激活基因的轉錄途徑、促進基因表達。劉偉等[32]研究發現提高H4K16乙酰化水平可以抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲能力。SIRT2可以使組蛋白H3、H4脫乙酰從而抑制基因轉錄[33，34]。在腫瘤組織中，由于組蛋白去乙酰化酶的過度表達抑制了其抑癌基因的活性，促進了腫瘤的發生。抑制組蛋白去乙酰化酶活性使其乙酰化增加，抑癌基因被激活，從而抑制腫瘤細胞生長，促進腫瘤細胞凋亡[35]。

4 SIRT2與子宮內膜癌

子宮內膜癌是女性生殖系統常見的三大惡性腫瘤之一，在發達國家，其發病率已超過宮頸癌，是女性生殖系統最常見的惡性腫瘤[36]。據不完全統計，截止至2016年底美國新發病例大約為60050例，死亡病例約為10470例[37]。在我國子宮內膜癌的發病率僅次于宮頸癌，據2015年國家癌癥中心統計，我國子宮內膜癌的發病率為63.1/10萬，死亡率為21.8/10萬[38]。子宮內膜癌的治療方式主要根據累計范圍及組織學類型，并結合患者年齡及全身狀況。目前，子宮內膜癌的治療仍以手術治療為主[39]，手術后患者可以接受輔助放療、藥物（化學藥物及激素）治療或兩者結合。美國婦產科協會（ACOG）和婦科腫瘤學學會（SGO）都表示，患者從手術治療中獲益最大[40]。但是，對于腫瘤晚期以及化療藥物耐藥的患者，必須提出新的療法改善預后，提高生存率。分子靶向治療藥物因其能與腫瘤細胞靶向結合導致腫瘤細胞特異性死亡，而成為腫瘤研究的熱點及難點，國內外的婦產科專家也在對子宮內膜癌的靶向治療進行研究。

由于SIRT2的脫乙酰作用使其在細胞周期的調節過程中起重要作用，目前已成為國內外專家研究熱點之一，但是對于SIRT2與子宮內膜癌的關系研究尚未見報道。SIRT1同SIRT2一樣，也是sirtuins去乙酰化酶家族中的一員，不同的是，SIRT2主要位于細胞質，而SIRT1主要位于細胞核，但SIRT2可以以細胞周期依賴的方式瞬時穿梭進入細胞核。在乳腺癌及卵巢癌腫瘤細胞中，SIRT2與SIRT1均作為抑癌基因發揮作用，抑制腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲。在胃癌和急性髓系白血病中，SIRT1與SIRT2均作為促癌基因發揮作用，促進腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲。在子宮內膜癌中，高表達的SIRT1通過去乙酰化作用使FOXO1表達下調，從而促進腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲。降低或沉默SIRT1的表達可起到抑制腫瘤的作用[41]。或許，在子宮內膜癌中，SIRT2與SIRT1一樣，也可以通過下調FOXO1的表達，作為促癌基因發揮作用。

5總結

目前SIRT2對腫瘤的發生、發展起促進作用或抑制作用暫不能完全明確，涉及多種分子調控機制。近些年來，越來越多的學者對SIRT2進行了深入的研究，許多機制都已被報道出來，但仍有一些需要我們繼續探索。目前國內外學者尚未對SIRT2與子宮內膜癌之間的關系進行研究，在子宮內膜癌中，SIRT1促進腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲。SIRT1與SIRT2均是sirtuins去乙酰化酶家族中的一員，SIRT2主要位于細胞質，而SIRT1主要位于細胞核，但SIRT2可以以細胞周期依賴的方式瞬時穿梭進入細胞核。因此，筆者大膽推測，或許SIRT2也作為促癌基因促進子宮內膜癌的發生發展。深入研究SIRT2與子宮內膜癌之間的關系，對子宮內膜癌的早期診斷及預后評估有重要作用，有助于我們更深入的理解子宮內膜癌的發生發展機制，為子宮內膜癌的侵襲轉移提供新的靶點，找到新的治療方向。

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收稿日期：2018-12-29;修回日期：2019-1-4

編輯/楊倩