鮑曼不動桿菌的單藥治療及其聯合使用的研究

李佳穎 李春霖 王玉瑩 李春江

摘要：鮑曼不動桿菌的環境適應能力及耐藥能力強，可引發一系列感染，給臨床治療帶來了巨大的挑戰。隨著各種廣譜抗生素，特別是碳青霉烯類的廣泛應用，使其耐藥性不斷增強。鑒于新型藥物的的缺乏，臨床常用藥物聯合治療，目前聯合治療似已顯現了更高的殺菌活性，但具體的效果還有待進一步證實。針對鮑曼不動桿菌的用藥治療進行綜述，從而為防治相關感染提供理論基礎。

關鍵詞：鮑曼不動桿菌;耐藥性;聯合療法

中圖分類號：R446.5? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.05.016

文章編號：1006-1959（2019）05-0048-05

Abstract：Acinetobacter baumannii has a strong environmental adaptability and drug resistance， which can cause a series of infections， which brings great challenges to clinical treatment. With the wide application of various broad-spectrum antibiotics， especially carbapenems， the drug resistance is increasing. In view of the lack of new drugs and the combination of commonly used drugs in the clinic， the current combination therapy seems to have a higher bactericidal activity， but the specific effects need to be further confirmed. A review of the treatment of Acinetobacter baumannii provides a theoretical basis for the prevention and treatment of related infections.

Key words：Acinetobacter baumannii;Drug resistance;Combination therapy

鮑曼不動桿菌（acinetobacter baumannii，AB）是一種侵入性革蘭氏陰性菌，已成為醫院感染的重要病原體之一。AB對環境的適應能力強，其本身具有內在耐藥性，并極易獲得外源性耐藥，現已在全球范圍內暴發流行，隨之而來的是耐藥菌株的院內感染，在醫院重癥監護人群中引起了驚人的發病率和死亡率[1]，給患者帶來了巨額的治療費用。AB的耐藥現象成為了全球面臨的難題，迄今已發現大量菌株對大多數廣譜抗生素均具有耐藥性。使用單一抗生素來治療AB的效果并不明顯，甚至會直接導致治療失敗。聯合用藥療法是治療“超級細菌”的重要選擇，因此，本文對聯合治療的策略進行深入討論，為臨床感控工作提供重要的理論依據。

1常用單藥

多重耐藥革蘭氏陰性菌的出現迫使多粘菌素重新成為人們治療的重要選擇，再次被應用于臨床一線。2015 年中國CHINET 細菌耐藥性監測顯示[2]，AB對多粘菌素的敏感率已高達98.0%，表明使用多粘菌素治療AB感染有很明顯的效果。土耳其西部的一家三級醫院將臨床分離得到了 98 株多耐藥鮑曼不動桿菌菌株，用最低抑菌濃度為0.125～2.0 mg/ml 的多粘菌素進行體外藥敏試驗，以測定多耐藥菌株的敏感性，試驗結果顯示所有試驗菌株均對多粘菌素敏感[3]。王麗娟等[4]研究了中國皖北醫院臨床分離的43株鮑曼不動桿菌的耐藥情況，在體外試驗中，菌株對臨床常用的抗菌藥物耐藥率較高，而多粘菌素的耐藥率低至7.0%;從藥敏實驗結果來看，試驗菌株均為多耐藥或者泛耐藥菌。近年來眾多研究發現，治療方法除靜脈給藥外，霧化給藥也得到了良好的治療效果[5，6]。回顧性分析AB所致的肺炎患者，比較霧化吸入多粘菌素19 例，靜脈輸注治療 74 例患者的治療效果，研究結果發現經霧化給予粘菌素組的生存率明顯高于靜脈輸注[7]。由此說明，多粘菌素可作為臨床一線的治療藥物之一，但需特別注意的是，在多粘菌素的使用中存在腎毒性和神經毒性等不良反應，因此不少臨床專家選擇聯合其他抗生素一起使用，在保證藥效的同時，降低多粘菌素所帶來的不良反應。

碳青霉烯類藥物具有固有的對抗 AB 的活性，且用藥安全性較高，曾被認為是治療AB感染最有效的藥物之一[8]，許多體內及體外實驗均證實了碳青霉烯類藥物對AB的殺菌活性。根據2017年中國 CHINET 細菌耐藥性監測[9]， AB 對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為66.7%和69.3%，與2012年數據相比[10]，耐藥率增加不到3.3%。但隨著臨床對碳青霉烯類藥物的廣泛應用，耐藥菌株在世界范圍內暴發流行，因此有感控專家提出，可以采用碳青霉烯類抗菌藥物作為聯合療法的一部分，來治療AB引起的感染。

β-內酰胺酶抑制劑是僅具有弱抗菌作用的β-內酰胺類抗菌劑，但能與β-內酰胺酶形成穩定的復合物，抑制酶的活性，并與β-內酰胺類抗菌劑產生協同作用，常見藥物如舒巴坦和克拉維酸。舒巴坦結構穩定，是一種常規的β-內酰胺酶抑制劑，對AB導致的菌血癥、腦膜炎、呼吸道感染及泌尿道感染均有效，尤其對耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌療效更強。Pulido MR等[11]對42個中到重度AB感染的患者采用1 g（8 h/次）的舒巴坦劑量治療，其中有39例（93%）患者通過治療后，效果好轉或完全治愈。Betrosian AP等[12]對13例呼吸機相關性肺炎患者采取舒巴坦1 g的劑量（8 h/次），治愈率高達76.9%，對照組15例使用多黏菌素治療，治愈率為73.3%，兩者效果接近。舒巴坦可與其他藥物配制成復合制劑，如氨芐西林、頭孢哌酮等。以前的臨床研究表明，高劑量的氨芐西林/舒巴坦的治療效果與多粘菌素類似。CHINET中國細菌耐藥性監測數據表明[9]，2017年AB對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率為43.5%，略高于2015年。在一項AB引起的呼吸機相關性肺炎的研究中[13]，14 例AB感染的患者接受氨芐西林/舒巴坦的治療，63例患者接受亞胺培南治療，兩組臨床治療有效率相近，細菌清除率及病死率差異不明顯。

四環素類抗生素在20世紀50和60年代被廣泛用于臨床治療感染性疾病。此后，由于對四環素耐藥的菌株不斷產生，以及有難以克服的不良反應被確認，同時，具有廣譜的抗菌譜、方便服用和不良反應少的半合成青霉素類等出現，導致四環素類漸漸淡出臨床。與四環素、多西環素相比，米諾環素對革蘭氏陰性菌具有較好的抑菌活性[14]。近幾年來，AB對米諾環素的耐藥率逐年升高[9]。英國的一項調查研究顯示55 例AB所致肺炎患者使用米諾環素的治療方案，其中 3例接受單藥治療，52例給予聯合氨芐西林/舒巴坦等其他藥物治療，臨床結果顯示，藥物聯合組的治愈率明顯優于單藥治療組。賀霞等一項臨床研究[15]顯示，41例AB感染患者口服米諾環素的同時，給予不用的藥物靜脈注射，21例患者靜脈滴注頭孢哌酮/舒巴坦鈉20例給予亞胺培南/西司他汀鈉，14 d后，兩組患者的細菌清除率和臨床療效相似。這表明米諾環素單藥治療AB有一定療效，然而考慮到其對前庭功能有損害，建議使用舒巴坦或含舒巴坦的復合制劑為基礎，聯合米諾環素的對抗AB感染更為合理。

替加環素是一類新型四環素，曾經給治療AB帶來了一線希望。我國一項研究顯示，34例AB感染患者在使用替加環素治療，病死率為41%，其中有1例患者在治療過程中出現耐藥現象[16]。Shin JA等研究[17]中采用替加環素治療27例AB感染的患者，研究結果顯示使用替加環素治療時，對細菌清除率很高，但臨床治愈率并不理想。原因可能是患者體內替加環素血藥濃度較低。詹偉鋒等[18]研究表明，替加環素與其他抗生素聯合使用，有明顯的細菌清除率，臨床治療效果也明顯好轉。因此，對于嚴重感染患者而言，采用以替加環素為基礎的聯合用藥是跟有效的辦法。

氟喹諾酮類藥物表現出濃度依賴性殺傷作用和抗生素后效應。在哥本哈根，環丙沙星和粘菌素聯合使用治療AB成功的案例已有數十年[19];Wei W等一項研究中[20]使用左氧氟沙星和粘菌素表現出活性的增強，這與Safarika A等[21]報道的先前結果一致。

AB感染一般情況較為嚴重，大多數感染此菌的人都有其他基礎疾病，混合感染的可能性很高。所以臨床使用單一抗生素來著治療的效果并不好，常常選用聯合治療的方案。

2以含舒巴坦復合制劑為基礎的聯合用藥

在我國，針對AB的治療主要選擇的方案是以舒巴坦為基礎的聯合療法，以往AB對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率較低，但近幾年研究顯示耐藥率也升高顯著，現已超過30%[22]，因此臨床研究者把目光轉向了舒巴坦聯合其他藥物。

舒巴坦對不動桿菌具有明顯的殺菌作用，對OXA型碳青霉烯酶具有一定的抑制作用，可以在相當程度上減少OXA型酶對碳青霉烯類抗生素的破壞，而碳青霉烯類對其他酶如AmpC等有高度穩定性，舒巴坦可以在一定程度上抑制碳青霉烯酶，充分發揮殺菌活性。

臨床案例表明，氨芐西林/舒巴坦聯合碳青霉烯類抗生素治療由AB引起的菌血癥，效果明顯優于單獨使用碳青霉烯類抗生素或聯合喹諾酮類藥物。Doi Y等研究顯示[23]，28例呼吸機相關性肺炎患者隨機接受氨芐西林/舒巴坦或粘菌素，兩組的臨床有效率分別為76.8%和73.3%。雖然舒巴坦的敏感性明顯降低，但合理增加用藥劑量或與舒巴坦聯合用藥仍可改善療效。對于一般感染，舒巴坦的常用劑量不超過4.0 g/d;對于AB感染，國外研究人員推薦可增加至 6.0 g/d，甚至8.0 g/d[24]。柯倩等[25]將頭孢哌酮/舒巴坦與美托培南進行聯合，在AB的體外研究中發現，兩者部分協同作用、相加作用分別為 35%，且無拮抗作用出現。陸一丹等[26]研究指出，頭孢哌酮/舒巴坦聯合美羅培南對AB具有協同和相加作用。Wisplinghoff H等[27]在比較克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦單藥或與β-內酰胺類抗生素聯合對AB體外實驗中發現，使用β-內酰胺類抗生素與其他藥物聯合治療鮑曼不動桿菌時，主要效果取決于β-內酰胺酶抑制劑本身，而且舒巴坦在治療AB活性上優于克拉維酸和他唑巴坦，由此說明，以舒巴坦為基礎來治療AB是一種可行的方案。

3以多粘菌素為基礎的聯合用藥

臨床上推薦多粘菌素聯合療法，最常見的是多粘菌素聯合碳青霉烯類藥物。此外，有研究顯示，粘菌素聯合糖肽類以及脂肽類抗生素在治療AB時也會表現出協同作用[28]。其作用機制產生了靜電作用，首先多粘菌素破壞革蘭陰性菌外膜，使疏水大分子糖肽或脂肽得以穿過細菌外層的脂多糖，到達作用靶點來產生治療效果。由于粘菌素可以破壞細胞膜完整性，親水性抗生素如碳青霉烯類，利福平，糖肽類或四環素可以聯合發揮協同作用。

在很多臨床病例對照研究中，已經發現多粘菌素的使用會出現嚴重的不良反應。因此，使用多粘菌素時應注意低白蛋白血癥和腎毒性等不良反應。它通常與臨床上的其他抗生素聯合使用。土耳其的一項回顧性研究[29]分析了AB所致血液感染的治療結果，多粘菌素聯合其他藥物治療組的病死率顯著低于多粘菌素單藥治療組，細菌清除率也明顯高于單藥治療組。Shields RK等[30]報道對于感染AB，40.0%的患者使用多粘菌素單藥治療會出現多粘菌素敏感性下降的現象，而多粘菌素聯合碳青霉烯類藥物的治療成功率為 80.0%，且未發現多粘菌素的耐藥性改變。最近一項研究發現[31]，多粘菌素與利福平聯用，對AB有很好的體外協同抗菌作用，其協同率遠超過 50.0%。雖然現在多粘菌素對AB有較高的敏感率，但長期應用于臨床，后果將會同其他抗生素一樣，耐藥率日益增高;選擇聯合用藥可以在增強療效的同時，減緩其耐藥性產生的速度。

4以替加環素為基礎的聯合用藥

替加環素對AB具有較好的體外抗菌活性，在治療患者腹腔內感染、皮膚及軟組織感染方面是安全有效的，但具有嚴重的二重感染，所以專家學者對替加環素的評價褒貶不一[32]。與多粘菌素類似，長期單獨使用替加環素也會出現耐藥菌，其耐藥機制與 AdeABC 外排泵基因及 plsC 基因的高表達有關。鑒于上述原因，在治療AB感染時，臨床醫師應盡量使用多藥聯合，避免單獨應用替加環素。譚建龍等一項回顧性研究顯示[33]，24例患有泛耐藥鮑曼不動桿菌肺炎均使用替加環素聯合療法，其中半數患者的臨床情況得到明顯改善，細菌清除率為41.67%。專家建議在常規治療感染方案失敗后，替加環素可作為搶救性治療方案。馬明遠等[22]研究頭孢哌酮/舒巴坦聯合替加環素治療AB肺部感染的療效為76.0%，認為頭孢哌酮/舒巴坦聯合替加環素的治療方案具有較好的臨床效果。Karageorgopoulos DE等[34]臨床研究顯示，使用替加環素治療的42 例患者中，臨床有效率>70%，其中 28例為聯合用藥。王風娟等[35]將替加環素與阿米卡星聯合后，發現了在治療AB上協同率達50.9%。

5以磷霉素為基礎的聯合用藥

磷霉素可以抑制細菌細胞壁肽聚糖合成，對革蘭氏陽性和陰性菌均有抑制作用。在龐曉軍的報道中[36]發現，磷霉素對治療多重耐藥鮑曼不動桿菌有效的主要原因是磷霉素結構穩定，具有很強的滲透性，不能直接殺死細菌，使得抗生素與細菌靶位的持續結合，從而延長細菌恢復生長的時間。Shin JA等的一項研究[17]表明，27例AB感染的患者經磷霉素治療后，23例（85.2%）細菌被清除，盡管磷霉素的細菌清除效果很明顯，但其臨床治愈率并不高。所以，研究人員利用磷霉素的優點，將其與其他藥物聯合。

體外實驗[37]表明，磷霉素與喹諾酮類、碳青霉烯類和β-內酰胺類藥物聯合應用，在抗多重耐藥細菌和生物膜方面都出現了協同效應。晏奎等將磷霉素與左氧氟沙星聯合，研究結果也證實了這一點[38]。泰國一家醫院研究[39]中，一組給予粘菌素治療，另一組給予同劑量磷霉素聯合粘菌素，研究結果顯示，聯合用藥組的有效治療率較高，細菌清除率也明顯增高，而且兩組治療后的病死率無差異。體外研究數據表明[40]，磷霉素聯合粘菌素、磷霉素聯合舒巴坦對AB均具有協同作用;磷霉素與米諾環素聯合具有協同或相加作用。聯合治療時，磷霉素在較低劑量時，即可改善細菌清除率。因此，以磷霉素為基礎的聯合治療方案更值得進一步研究。

6展望

近年來，鮑曼不動桿菌導致的院內感染越來越常見。由于其具有極其強大的耐藥能力，在臨床一線治療上陷入了幾乎“無藥可用”的局面。研發新型抗生素至少需要10年左右的時間，有效且安全的治療手段也十分有限，即使是重新受到重視的粘菌素，近些年來也報道了耐藥性出現的情況。AB具有多種多樣的耐藥機制，耐藥性相似的菌株耐藥機制卻不一定相同。因此，有必要進一步的深入研究AB，詳細地闡明其耐藥機制，在臨床治療上，為不同情況的患者提供恰當的治療選擇。

參考文獻：

[1]王姊娟，鄒清華.鮑曼不動桿菌的耐藥機制及其治療藥物[J].微生物學免疫學進展，2015（6）：70-75.

[2]胡付品 譯.2005-2014年CHINET中國細菌耐藥性監測網5種重要臨床分離菌的耐藥性變遷[J].中國感染與化療雜志，2017，17（1）：93-99.

[3]Ece G，Samlioglu P，Atalay S，et al.Evaluation of the in vitro colistin susceptibility of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii strains at a tertiary care centre in Western Turkey[J].Infez Med，2014，22（1）：36.

[4]王麗娟.多重耐藥鮑曼不動桿菌關鍵耐藥基因的研究[D].蚌埠醫學院，2013.

[5]Lynch JP，Zhanel GG，Clark NM.Infections Due to Acinetobacter baumannii in the ICU： Treatment Options[J].Seminars in Respiratory & Critical Care Medicine，2017，38（3）：311-325.

[6]Tumbarello M，Pascale GD，Trecarichi EM，et al.Effect of aerosolized colistin as adjunctive treatment on the outcomes of microbiologically documented ventilator-associated pneumonia caused by colistin-only susceptible gram-negative bacteria[J].Chest，2013，144（6）：1768-1775.

[7]Arnold HM，Sawyer AM，Kollef MH.Use of adjunctive aerosolized antimicrobial therapy in the treatment of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia[J].Respiratory Care，2012，57（8）：1226-1233.

[8]Yao ZY，Jia Z，Xie YH，et al.Analgesic effect of dezocine in different doses on elderly patients undergoing abdominal operation under general anesthesia and its influence on stress response to postoperative tracheal extubation[J].European Review for Medical & Pharmacological Sciences，2017，21（22）：5223.

[9]胡付品，郭燕，朱德妹，等.2017年CHINET中國細菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志，2018，18（3）：241-251.

[10]張輝，張小江，徐英春.2012年中國CHINET不動桿菌屬細菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志，2014，13（5）：392-397.

[11]Pulido MR，González-Galán V，Fernández CF，et al.Application of the BioFire FilmArray Blood Culture Identification Panel for Rapid Identification of the Causative Agents of Ventilator Associated Pneumonia[J].Clin Microbiol Infect，2018，24（11）：1213.e1-1213.e4.

[12]Betrosian AP，Frantzeska F，Anna X，et al.High-dose ampicillin-sulbactam as an alternative treatment of late-onset VAP from multidrug-resistant Acinetobacter baumannii[J].Scandinavian Journal of Infectious Diseases，2007，39（1）：38.

[13]Doi Y，Murray GL，Peleg AY.Acinetobacter baumannii： Evolution of Antimicrobial Resistance-Treatment Options[J].Seminars in Respiratory & Critical Care Medicine，2015，36（1）：85-98.

[14]Goff DA，Bauer KA，Mangino JE.Bad Bugs Need Old Drugs： A Stewardship Program's Evaluation of Minocycline for Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii Infections[J].Clinical Infectious Diseases An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America，2014，59 Suppl 6（suppl_6）：S381.

[15]賀霞，周莊，張琰，等.頭孢哌酮/舒巴坦鈉聯合米諾環素治療老年泛耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的療效觀察[J].檢驗醫學與臨床，2015（13）：1876-1877.

[16]Ni W，Han Y，Jin Z，et al.Tigecycline treatment experience against multidrug-resistant Acinetobacter baumannii，infections：a systematic review and meta-analysis[J].International Journal of Antimicrobial Agents，2016，47（2）：107-116.

[17]Shin JA，Chang YS，Kim HJ，et al.Clinical outcomes of tigecycline in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infection[J].Yonsei Medical Journal，2012，53（5）：974-984.

[18]詹偉鋒，何楷然，劉新強.頭孢哌酮-舒巴坦結合替加環素治療ICU泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的效果[J]. 廣東醫學，2014（10）：1540-1541.

[19]Soudeiha MAH，Dahdouh EA，Azar E，et al.In vitroEvaluation of the Colistin-Carbapenem Combination in Clinical Isolates ofA. baumanniiUsing the Checkerboard， Etest， and Time-Kill Curve Techniques[J].Frontiers in Cellular & Infection Microbiology，2017（7）：209.

[20]Wei W，Yang H，Hu L，et al.Activity of levofloxacin in combination with colistin against Acinetobacter baumannii：In vitro and in a Galleria mellonella model[J].J Microbiolo Immunol? Infect，2017，50（6）：821-830.

[21]Safarika A，Galani I，Pistiki A，et al.Time-kill effect of levofloxacin on multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii：synergism with imipenem and colistin[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2015，34（2）：317-323.

[22]馬明遠，徐杰，于娜，等.頭孢哌酮舒巴坦聯合替加環素治療肺部感染泛耐藥鮑曼不動桿菌患者的療效分析[J].中國中西醫結合急救雜志，2013（6）：349-352.

[23]Doi Y，Murray GL，Peleg AY.Acinetobacter baumannii： Evolution of Antimicrobial Resistance-Treatment Options[J].Seminars in Respiratory & Critical Care Medicine，2015，36（1）：85-98.

[24]周華，周建英，俞云松.中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識解讀[J].中國循證醫學雜志，2016（1）：26-29.

[25]柯倩，呂媛，王風娟.美羅培南聯合舒巴坦或頭孢哌酮-舒巴坦對多重耐藥鮑曼不動桿菌的體外抗菌活性[J].中國感染與化療雜志，2015，15（6）：548-551.

[26]陸一丹，張亞莉，周浩.泛耐藥鮑曼不動桿菌的體外聯合藥敏分析[J].南方醫科大學學報，2014（11）：1697-1701.

[27]Wisplinghoff H，Paulus T，Luqenheim M，et al.Nosocomial bloodstream infections due to Acinetobacter baumannii， Acinetobacter pittii and Acinetobacter nosocomialis in the United States[J].Journal of Infection，2012，64（3）：282-290.

[28]Claeys KC，Fiorvento AD，Rybak MJ.A Review of Novel Combinations of Colistin and Lipopeptide or Glycopeptide Antibiotics for the Treatment of Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii[J].Infect Dis Ther，2014，3（2）：69-81.

[29]Batirel A，Balkan II， Karabay O，et al.Comparison of colistin-carbapenem，colistin-sulbactam， and colistin plus other antibacterial agents for the treatment of extremely drug-resistant Acinetobacter baumannii bloodstream infections[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2014，33（8）：1311-1322.

[30]Shields RK，Kwak EJ，Potoski BA，et al.High mortality rates among solid organ transplant recipients infected with extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii： using in vitro antibiotic combination testing to identify the combination of a carbapenem and colistin as an effective treatment regimen[J].Diagnostic Microbiology & Infectious Disease，2011，70（2）：246-252.

[31]Ni W，Shao X，Di X，et al.In vitro synergy of polymyxins with other antibiotics for Acinetobacter baumannii：A systematic review and meta-analysis[J].International Journal of Antimicrobial Agents，2015，45（1）：8-18.

[32]王健，沈繼錄.替加環素耐藥機制的研究現狀[J].中國感染與化療雜志，2017，17（2）：219-223.

[33]譚建龍，張衛東，柳威，等.替加環素治療多或泛耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的療效觀察[J].中國呼吸與危重監護雜志，2013，12（6）：581-585.

[34]Karageorgopoulos DE，Kelesidis T，Kelesidis I，et al.Tigecycline for the treatment of multidrug-resistant （including carbapenem-resistant） Acinetobacter infections：a review of the scientific evidence[J].J Antimicrob Chemother，2008，62（1）：45-55.

[35]王風娟，呂媛，李耘.替加環素聯合5種抗菌藥物對多重耐藥鮑曼不動桿菌的體外活性[J].中國臨床藥理學雜志，2013，29（5）：345-349.

[36]龐曉軍，周宏偉，韋華，等.時間差攻擊療法治療多重耐藥的鮑曼不動桿菌感染的探究[J].中國綜合臨床，2008，24（11）：1138-1139.

[37]Montgomery AB，Rhomberg PR，Abuan T，et al.Amikacin-fosfomycin at a five-to-two ratio： characterization of mutation rates in microbial strains causing ventilator-associated pneumonia and interactions with commonly used antibiotics[J].Antimicrob Agents Chemother，2014，58（7）：3708-3713.

[38]晏奎，溫漢春，陳一強，等.磷霉素聯合左氧氟沙星對鮑曼不動桿菌生物膜的體外研究[J].中國臨床藥理學雜志，2015（4）：276-278.

[39]Sirijatuphat R，Thamlikitkul V.Preliminary Study of Colistin versus Colistin plus Fosfomycin for Treatment of Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii Infections[J].Antimicrobial Agents & Chemotherapy，2014，58（9）：5598-5601.

[40]Santimaleeworagun W，Wongpoowarak P，Chayakul P，et al.In vitro activity of colistin or sulbactam in combination with fosfomycin or imipenem against clinical isolates of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii producing OXA-23 carbapenemases[J].Southeast Asian J Trop Med Public Health，2011，42（4）：890-900.

收稿日期：2018-12-11;修回日期：2018-12-21

編輯/肖婷婷