阿帕替尼治療晚期惡性胸腺瘤患者2例并文獻復習

李慧芬

（中山市人民醫院 腫瘤分院化療三區，廣東 中山 528403）

0 引言

胸腺瘤是較為常見的發生于縱膈的腫瘤，多位于前上縱膈或前中縱膈，少數位于后縱膈或其他部位，其發病率低，大約為0.13-0.15/10 萬，約占縱膈腫瘤的30 %。根據2004 年WHO 胸腺上皮腫瘤組織病理學分類，胸腺瘤分為A、AB、B1、B2、B3、C 型共六型，原發性胸腺癌臨床上更為罕見，占胸腺上皮性腫瘤的10 %～20 %[1-3]，缺乏大規模的藥物臨床試驗，診治經驗不多。本文就既往在我科診治的2 例惡性胸腺瘤患者使用阿帕替尼療效的分析做總結如下。

1 阿帕替尼靶向治療例一

1.1 患者基本資料

患者男性，張XX，56 歲。該患者于2016-05 發病，首發癥狀為胸悶、氣促，癥狀逐漸加重，2016-06-03 胸部CT 增強，見表1：縱隔內見軟組織腫塊，大小約58 mm×43 mm，考慮縱隔惡性病變累及下腔靜脈并下腔靜脈癌栓；縱隔內見多發腫大淋巴結，心包積液。根據Masaoka 分期為IVB 期。予患者行“胸腔鏡下縱隔腫物活檢術”，病理示：B3 型胸腺瘤。免疫組化：CK（廣譜）+、CK5/6+、CK7-、P63+、EMA 局 灶+、CD5-、TdT-、CT-、CD117+、TTF-1-。患者及家屬不愿化療簽字出院。2017-07 中旬患者胸悶、氣促進行性加重，伴有顏面部及雙上肢水腫進行性加重，2017-08-09 復查胸部CT：縱隔軟組織腫塊截面大小約79 mm×49 mm，并侵犯鄰近上腔靜脈；縱隔、肺門淋巴結腫大；右下肺外帶小結節（直徑7 mm），考慮肺內轉移瘤。肝右后葉低密度腫塊（50 mm×31 mm），考慮轉移。08-09 開始予“TC”方案化療6 程，1 程化療后患者顏面及雙側上肢浮腫明顯消退，2 程化療后09-25 復查CT：腫瘤大小及侵犯范圍與前相仿，肝右后葉低密度腫塊較前減?。?7 mm×29 mm）。6 程化療后患者出現胸骨柄腫物，進行性增大，直徑約3 cm，并右側胸壁腫物，直徑27 mm。2018-01-18 開始予患者更換二線化療方案行“VP-16 +IFO”方案化療3 程，3 程化療后患者胸骨柄及右側胸壁腫物進行性增大，04-11 開始予更換為靶向藥物“阿帕替尼 1# bid”口服治療，服藥后胸骨腫物明顯縮小并壞死脫落。07-21 復查CT：縱隔軟組織腫塊截面大小約72 mm×25 mm，右肺類圓形結節已消失。肝臟多發轉移瘤同前，最大者直徑35 mm，增強輕度強化。目前患者繼續口服“阿帕替尼”靶向治療中，見圖3。

圖1 2016-06-03 患者發病時CT 影像學

圖2 2017-04-10 患者靶向治療前CT 影像學

圖3 2018-07-21 患者靶向治療后復查CT 影像學

1.2 患者病例特點：

該患者為中年男性，一二線治療方案選擇化療，一線方案選擇TC，PFS 約5 個月；二線治療方案選擇阿帕替尼“VP-16+IFO”，PFS 約3 個月。該患者三線治療選擇阿帕替尼靶向治療，截至目前已經服藥5 個月，靶向治療中2 次復查CT 療效評價為SD，服藥過程中患者自覺輕微乏力，服藥后出現I 級高血壓及I 度皮膚反應，服用藥物降壓可控制，皮膚毒性反應經對癥處理后可以耐受。

2 阿帕替尼靶向治療例二

2.1 患者基本資料

患者黃XX，女，55 歲?；颊哂?013-12-10 自覺左側鎖骨上腫物，我院MR，見圖4：右側前中下縱隔見一不規則軟組織腫塊，位于心包內，最大斷面約113×81 mm，腫塊與右房室壁分界不清，呈環抱狀，右房室明顯受壓左移，上腔靜脈亦受壓變扁，突向胸前間隙及右側肺野，相應右側心包大部分尚完整，其中右前緣局部連續性可疑中斷，相應右側心包積液；縱隔、右側心膈腳、氣管右旁、雙側鎖骨上區（左側明顯）見多發腫大淋巴結，呈融合腫塊狀，明顯強化，最大約38×35 mm；雙肺未見明顯結節、腫塊。根據Masaoka 分期為IVB 期。行左側鎖骨上淋巴結活檢病理提示：（左鎖骨上）淋巴結轉移非角化性鱗癌。免疫組化提示可能來源胸腺。免疫組化：CK+、P63 部分+、CD1a-、TTF-1-、CK19+、SYN 弱+、CD56-、CD57-、CK7-、CK8-、CK5/6 部 分+、CK20-、GCDPF-、Ki67（+80%）、ER-、PR 個 別+、HER2-、CD5 部 分+、CD117+。2013-12-25 診斷明確后曾行“EP、AP、DP、S-1”等多線化療，一線EP 方案化療后PFS 約5 個月，2016-11-29 復查CT：1.右側前中下縱隔腫塊較前略增大，現最大截面范圍約78 mm×57 mm；雙側內乳區、心前區、右側心膈角及右側腋窩區腫大淋巴結，部分較前增大。左側胸腔及心包少量積液均較前增多。之后多程化療后腫瘤持續緩慢進展。2016-11-30 至2017-04-22 更換“IP”方案化療7 程，期間復查CT 療效評價SD。2017-03-02 復查CT，見圖5：右側前中下縱隔腫塊較前略增大，現最大截面約50 mm×69 mm；雙側內乳區、心前區、右側心膈角及右側腋窩區腫大淋巴結，均較前略有增大。2017-03-04 開始加用“阿帕替尼1#BID”靶向治療，2017-04 之后停止化療，阿帕替尼靶向治療維持治療。2017-05、2017-07 復查CT，見圖6：右側前中下縱隔腫塊略縮小。雙側內乳區、心前區、右側心膈角及右側腋窩區腫大淋巴結，同前基本相仿。2017-09 患者出現肝轉移，更換為“阿帕替尼+NVB”化療1程，之后一般情況進行性轉差，2017-12臨床死亡。

圖4 2013-12-25 患者發病時MR 影像學

圖5 2017-03-02 患者靶向治療前CT 影像學

圖6 2017-07-16 患者靶向治療后CT 影像學

2.2 患者病例特點

該患者為中年女性，確診后行姑息性化療，一線EP 方案化療有效，PFS5 個月，之后因化療耐藥多次更換化療方案化療，腫瘤持續進展；五線治療方案選擇“阿帕替尼+IP 方案”，總共服藥9 個月，靶向治療中2 次復查CT 腫瘤稍縮小，療效評價為SD，服藥過程中患者自覺輕微乏力，服藥后出現I 級高血壓及I 度皮膚反應，服用藥物降壓可控制，皮膚毒性反應經對癥處理后可以耐受，總生存時間47 個月。

3 討論

胸腺惡性腫瘤是所有實體腫瘤中相對罕見的一種類型，臨床工作中收治的患者數極為有限。大約有1/3 患者胸腺瘤患者和胸腺癌患者確診時即為局部晚期或合并有遠處轉移[4-7],故治療多采用綜合治療為主，多數患者預后不良。對于化療耐藥的患者，靶向藥物可選擇“依維莫司”和“蘇尼替尼”等，但在實際臨床中部分患者因經濟原因無法得到使用。甲磺酸阿帕替尼片（艾坦）是新一代的小分子血管內皮生長因子受體-2（VEGF R-2）酪氨酸激酶抑制劑，由我國自主研發，其主要作用機制是競爭性的結合該受體胞內酪氨酸ATP 結合位點，高度選擇性地抑制VEGF R-2 酪氨酸激酶活性，阻斷血管內皮生長因子（VEGF）結合后的信號傳導，從而抑制腫瘤的血管生成進而發揮抗腫瘤作用[8,11]。目前阿帕替尼被批準用于晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者三線及三線以上治療，但多項臨床試驗發現阿帕替尼在治療肝膽癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳腺癌等疾病中，均取得了一定的療效[9]。該2 例患者均為晚期惡性胸腺瘤，臨床分期為IVB 期，確診時失去手術機會，且2 例患者均合并有上腔靜脈壓迫綜合征，治療上采用化療為主的姑息性治療。第1 例患者一二線化療PFS 時間均較短，且很快出現化療耐藥，予以更換“阿帕替尼”靶向治療后，病情得到有效控制，總體療效評價SD，截至目前服藥5 個月，仍繼續靶向治療中。第2 例患者一線化療后腫瘤縮小明顯，PFS 亦大約5 個月，之后行維持化療及多線化療，療效評價SD，腫瘤一直緩慢增大，五線治療方案選擇“阿帕替尼+IP 方案”，PFS 約6 個月，晚期腫瘤生存時間約47 個月，療效較為滿意。

綜上所述，阿帕替尼是一種高度選擇性的作用于VEGFR-2 的分子靶向藥物[10]，對多種惡性腫瘤均具有較好的抗腫瘤作用。對于晚期惡性胸腺瘤的治療，尤其對于化療耐藥的患者，阿帕替尼不失為一種合適的選擇。

參考資料

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