解碼中美創(chuàng)新藥投資邏輯

范江河

如果將A股和美股近十年來的醫(yī)藥指數(shù)做對比會發(fā)現(xiàn)，A股漲了1.23倍，美股漲了1.81倍，美股多漲了50%左右。具體到龍頭，美股藥企龍頭諸如默沙東、諾華制藥、輝瑞、阿斯利康等，都是市值超千億甚至數(shù)千億美元的跨國醫(yī)藥巨頭，A股醫(yī)藥過千億市值的公司只有兩家，最大的龍頭恒瑞醫(yī)藥總市值也不過3605億元人民幣。

美國醫(yī)藥巨頭們依然把持著全球創(chuàng)新藥的話語權，但中國創(chuàng)新藥企則在“快速跟進”的道路上奮起直追，在這兩個市場均配置了醫(yī)藥股的小豐私募證券投資基金基金經(jīng)理張小豐，在接受《紅周刊》記者專訪時表示，兩個市場的組合投資對產(chǎn)品預期收益率是個保證，而且兩個市場的醫(yī)藥巨頭也呈現(xiàn)出完全不同的趨勢和價值。尤其是生物醫(yī)藥巨頭合作研發(fā)模式，將“會更多的出現(xiàn)，而且這種模式對醫(yī)藥巨頭提升收益、降低風險的好處會不斷得到印證”。

投資創(chuàng)新藥可借鏡美股

《紅周刊》：您管理的基金配置了美股醫(yī)藥股，也同時配置了A股醫(yī)藥股，這是出于什么樣的考慮？

張小豐：伴隨經(jīng)濟發(fā)展、人口總量及老齡化程度不斷增加，醫(yī)藥需求旺盛，醫(yī)藥板塊周期性較弱的屬性進一步強化。因此，國內、國際的醫(yī)藥板塊都是非常好的賽道。從策略來說，把美股納入投資組合可以降低組合中個股的相關性，這樣既能降低組合波動，又能在一定程度上確保組合的預期收益率。

《紅周刊》：據(jù)您觀察，中美兩大醫(yī)藥市場分別有怎樣的特點？

張小豐：中美醫(yī)藥市場有較大差異。從處方量上看，美國的仿制藥占總處方量的比重約為90%，創(chuàng)新藥占比僅10%;但從銷售金額上，創(chuàng)新藥則反而占據(jù)較高的比例，2017年美國創(chuàng)新藥占總銷售金額的比重達到76.7%（IQVIA數(shù)據(jù)）。反觀國內市場，仿制藥占整體藥品市場規(guī)模的60%以上，另外還包括一些具“中國特色”的中成藥及輔助用藥。

從主流藥企的構成來看，美股有很多市值超過1000億美元的跨國藥企，其主要產(chǎn)品多為創(chuàng)新藥;也有大量初創(chuàng)生物科技小企業(yè)，這些企業(yè)可能掌握著一些前沿“黑科技”。美國的仿制藥企的市值普遍不大，如TEVA（梯瓦）目前市值不足100億美元。而國內藥企多為仿制藥企，或正處于仿制藥企向創(chuàng)新藥企轉型的過渡階段，比較典型的是恒瑞醫(yī)藥。但中短期內，國內醫(yī)藥市場還將以仿制藥為主導，創(chuàng)新藥的市場份額會有提升，但不會占據(jù)主導地位。

《紅周刊》：您怎么看美股醫(yī)藥龍頭多偏向原創(chuàng)新藥（first-in-class），而國內醫(yī)藥龍頭多偏向低成本快速跟進（fast-follow）的兩種不同策略？

張小豐：藥企的工作，簡而言之就是科研成果的轉化。科研成果從0到1的源頭創(chuàng)新，考驗的是一國基礎科學的實力。毫無疑問，美國源頭創(chuàng)新的實力是最強的，諸多名校及其下設的研究所每年都產(chǎn)出大量的研究成果。中國基礎科學的實力相對薄弱，這是國內藥企缺乏原創(chuàng)新藥的大背景。

國內藥企青睞快速跟進策略，主要是因為研發(fā)成功率較高、時間較短，同時成本較低。而未來國內藥企跟進的速度將越來越快，甚至與新藥幾乎同步。過去國內藥企的跟進談不上“快速”，如貝達藥業(yè)2011年4月上市的埃克替尼，其被稱為“國產(chǎn)易瑞沙”，而阿斯利康的原研易瑞沙最早于2002年8月在日本獲批上市，落后時間近9年。

目前國內藥企的跟進速度大大加快了，一些產(chǎn)品的臨床試驗進度與原研藥企相差不大，如果臨床試驗的進展較快，甚至可以實現(xiàn)與原研藥同步上市。如恒瑞的PD-L1產(chǎn)品，此前已完成了I期臨床試驗，而在今年7月舉行的2019 ASCO（美國臨床腫瘤學會）大會上，羅氏公布了其PD-L1產(chǎn)品聯(lián)合化療治療三陰性乳腺癌的試驗數(shù)據(jù)，基本宣告了其臨床試驗的成功。1個月后，恒瑞就宣布其PD-L1產(chǎn)品在中國進行大型III期臨床試驗，從試驗設計上幾乎與羅氏一樣，相當于搭了“順風車”。由于大型臨床試驗有非常高的失敗成本，一般藥企不會輕易嘗試，除非有充分的證據(jù)支撐。

《紅周刊》：不同的研發(fā)策略在財務上有怎樣的表現(xiàn)？投資方面需注意什么？

張小豐：研發(fā)投入方面，如果從絕對金額上看，國內藥企與國際巨頭并不在一個數(shù)量級上，從營收的體量上跨國藥企可以超過400億美元，按15%的研發(fā)占比，研發(fā)費用將達60億美元。以恒瑞為例，其2018年研發(fā)費用也僅26.70億元人民幣，研發(fā)占比達15.33%。而15%的研發(fā)占比是創(chuàng)新藥企的“及格線”，輝瑞、吉利德等大型藥企都是這個數(shù)字。而另一類研發(fā)型藥企，如信達生物、百濟神州的研發(fā)占比就較高，因為它們暫時沒有收入，或收入較少。

對于前沿新藥研發(fā)的關注，有助于梳理國內藥企的投資邏輯，2015年開始，我就把PD-1產(chǎn)品作為醫(yī)藥股投資邏輯的主線，該產(chǎn)品的療效與銷量，已經(jīng)得到了國際市場的檢驗。當時我就判斷PD-1產(chǎn)品將成為最有影響力的產(chǎn)品之一，國內的情況會有所不同，如支付能力等，但中國擁有龐大的未滿足臨床需求的癌癥患者。當時國內的藥企，如恒瑞、君實已經(jīng)在快速跟進PD-1產(chǎn)品的研發(fā)。

理解了美國醫(yī)藥市場，才能理解一些國內藥企的研發(fā)策略，可以說，投資創(chuàng)新藥離不開美股。

《紅周刊》：您會關注或投資中藥龍頭嗎？

張小豐：不會。

美股和A股創(chuàng)新藥大龍頭在并購方面取向完全不同

《紅周刊》：美股醫(yī)藥巨頭，如默沙東目前的市值約為2100億美元，市盈率TTM為22.4倍。您覺得這個估值合理嗎？

張小豐：對于小型藥企，一款產(chǎn)品的成敗就可能決定其生死;對于中型藥企，其業(yè)績可能過于依賴某幾款產(chǎn)品，業(yè)績增長持續(xù)性需要觀察。相比中小型藥企，一些大型醫(yī)藥企估值較為合理，業(yè)績確定性強，屬于典型的防御股。

以默沙東為例，2018年其實現(xiàn)收入423億美元，以2100億美元市值計算，市銷率（PS）僅4.96倍。其中最重磅PD-1產(chǎn)品Keytruda（可瑞達，俗稱“”K藥）2018年全球銷售額71.71億美元，同比大幅增長88%，最近12個月K藥在中國銷售額也突破20億元人民幣。K藥將成為銷售額最快突破100億元的單品，預計未來它的銷售額可以突破200億美元。

從全球市場看，K藥已經(jīng)從臨床數(shù)據(jù)及銷售額上擊敗了最大的競爭對手百時美施貴寶（BMS）的Opdivo（歐狄沃，俗稱“O藥”），K藥未來的銷售優(yōu)勢將進一步顯現(xiàn)。今年上半年K藥的銷售額為49.03億元，遠超同期O藥36.24億美元銷售額。

國內市場看，K藥是最先獲批上市的PD-1產(chǎn)品，已經(jīng)搶占了先發(fā)優(yōu)勢，在本輪醫(yī)保談判中，也有望以多個適應癥進入醫(yī)保。目前來看，不管是臨床證據(jù)的充分程度還是醫(yī)患群體中的知名度，K藥都處于領先地位。因此，K藥有望主導國內PD-1市場，即便是在有恒瑞等國產(chǎn)PD-1“分食”的情況下。未來，抗腫瘤產(chǎn)品的增長將是默沙東業(yè)績最重要的驅動之一。

同時，默沙東對于已有藥品如K藥，以及其他新藥的研發(fā)投入仍在持續(xù)，2018年其研發(fā)費用97.5億美元，這是其業(yè)績持續(xù)增長的基礎。

《紅周刊》：默沙東未來就沒有挑戰(zhàn)了嗎？

張小豐：默沙東未來的問題可能恰是過于成功的K藥，在專利保護期內，由于排除了仿制藥的競爭，K藥可以保持較高的售價;一旦專利保護失效，就意味著大量低價仿制藥參與市場爭奪，往往越是成功的重磅新藥，未來可能面臨的銷售滑坡就越大。而超百億美元的滑坡對公司業(yè)績和股價無疑有巨大影響。默沙東解決這一問題的途徑可能是百億級甚至千億級并購，這將得益于K藥所帶來充沛的現(xiàn)金流。目前其賬面上的現(xiàn)金較為充裕，截至2018年末，默沙東有約80億美元的現(xiàn)金資產(chǎn)。

《紅周刊》：其實，BMS今年以740億美元收購新基就轟動一時。

張小豐：今年1月BMS以740億美元收購新基，正是由于新基的重磅產(chǎn)品來那度胺的專利即將到期，同時其研發(fā)管線數(shù)個重要的臨床試驗又宣告失敗，導致其股價暴跌。對于BMS而言，其不僅在PD-1產(chǎn)品的競爭中輸給了默沙東，又有多項免疫療法的早期臨床項目宣告失敗，BMS需要新基的早期項目來填充其研發(fā)管線的儲備，因此選擇在此時收購新基。

《紅周刊》：國內創(chuàng)新藥龍頭會學習這種并購擴張模式嗎？

張小豐：對于國內創(chuàng)新藥藥企而言，由于多采用快速跟進的策略，研發(fā)成功率較高，且成本較低，因此國內藥企較少采取外延并購。如恒瑞的卡瑞利珠單抗（PD-1）通過自主研發(fā)到獲得注冊批件，其間累計投入的研發(fā)費用僅為5.04億元，后續(xù)臨床的研發(fā)費用可能為30-50億元，該成本費用要遠低于收購一個PD-1權益的代價。

龍頭們的“合研模式”創(chuàng)造“風險、收益”共同體

《紅周刊》：再生元（Regeneron）制藥不同于一些商業(yè)氣息濃厚的制藥公司，信達生物的俞德超曾評價其更聚焦研發(fā)，您對這只股票有何評價？

張小豐：再生元確實與眾不同。公司的兩位創(chuàng)始人都是科學家，不同于其他大型藥企由職業(yè)經(jīng)理人管理公司，兩位創(chuàng)始人分別擔任CEO（首席執(zhí)行官）和CSO（首席科學家），公司董事長由默沙東前CEO擔任。從董事會的構成上，超過半數(shù)的董事會成員都是科學家，科學的情懷是再生元區(qū)別于其他藥企的特點。

具體的體現(xiàn)是再生元可以平衡患者利益與商業(yè)利益間的沖突。再生元目前最重要的產(chǎn)品是2011年11月美國上市的阿柏西普，該藥品主要用于治療濕性黃斑變性以及糖尿病黃斑變性。2018年阿柏西普美國銷售額達41億美元，同比增長10.1%，排名美國銷售額最高藥品的第八位。再生元CEO曾提出“優(yōu)雅地賺錢”的理念，因此阿柏西普自上市以來從未提高其售價，要知道這發(fā)生在其他美國藥企紛紛漲價的背景之下。

當然如果對于產(chǎn)品定價過高，也會遭到美國政府的打壓。美國總統(tǒng)特朗普已經(jīng)多次表示藥價過于昂貴，想通過改革政府醫(yī)保的方式來降低藥價。從再生元的收入結構看，對阿柏西普的依賴較大，而阿柏西普的受眾主要是年齡在80歲以上的患者，這些患者的支付方式多以政府醫(yī)保覆蓋，而非商業(yè)醫(yī)保。如果醫(yī)保改革導致阿柏西普的定價大幅下調，或將對再生元業(yè)績產(chǎn)生較大影響;此外，諾華的生物類似藥也將在今年四季度上市，將爭奪阿柏西普的市場份額，這也是再生元最近兩年股價低迷的原因之一。

《紅周刊》：據(jù)福布斯的統(tǒng)計，目前一款藥物的平均開發(fā)成本是43億美元，其中默沙東為55億美元，賽諾菲為100億美元，而再生元僅為7.4億美元。為什么會有這么大的差異？

張小豐：43億美元的平均開發(fā)成本實際包括了大型藥企的收購成本，事實上，一個藥品從實驗室最終走向市場的成本要遠遠低于這個數(shù)字。而一些藥企并購產(chǎn)品的費用，失敗項目所投入的費用等，都會計入藥品的平均研發(fā)費用。一家藥企的內部研發(fā)成功率越高，其平均開發(fā)成本就越低。賽諾菲產(chǎn)品的平均開發(fā)成本高達100億美元，主要原因是其內部研發(fā)較差，新研發(fā)的項目幾乎全軍覆沒，因此只能通過收購來填充研發(fā)管線，這就推高了研發(fā)成本。而再生元的產(chǎn)品幾乎全部由內部研發(fā)，且成功率較高，2015-2018年間就上市了IL4R、PD-1、PSCK9等多款新藥，因此平均研發(fā)費用較低。

此外，通過與大型藥企合作共擔研發(fā)成本的模式，也可以進一步攤薄研發(fā)費用，而代價是犧牲未來的銷售收益。2008年以來，再生元共上市了7款藥品，其中有5款產(chǎn)品是與賽諾菲合作研發(fā)。再生元在業(yè)界以研發(fā)見長，而賽諾菲恰恰欠缺研發(fā)能力。在這樣的合作模式中，再生元主要負責研發(fā)任務，研發(fā)費用與賽諾菲各分攤約50%，且由賽諾菲預付相關費用;如果藥品最終成功上市，二者也同樣各分享約50%的利潤。

與股權融資模式相比，這樣合作的好處是在研發(fā)型藥企規(guī)模尚小時，就可以開展昂貴的臨床研究，也不攤薄股東的股權份額;在未來產(chǎn)品的銷售上，也可以借助巨頭藥企的渠道。

目前再生元的資金實力早已今非昔比，其與賽諾菲繼續(xù)合作的動機已經(jīng)減弱，事實上，再生元已經(jīng)有能力參與其他藥企研發(fā)的“投資”合作。今年4月，再生元宣布以累計支付8億美元的代價達成與阿里拉姆制藥（ALNY）的合作，后者在RNAi領域有較強的技術積累。

《紅周刊》：合作研發(fā)、投資合作這個模式會變多嗎？國內藥企在這方面做得怎么樣？

張小豐：相信這樣的模式會更多的出現(xiàn)，但不會成為主流。在國內研發(fā)型藥企中，信達生物及康方生物已采用了這樣的模式。

2015年3月，禮來制藥與信達生物達成開發(fā)合作。根據(jù)條款，在未來10年中，二者將共同開發(fā)和商業(yè)化至少三個腫瘤治療抗體，其中就包括目前已獲批上市的信迪利單抗（PD-1）。禮來制藥通過給予資金、研發(fā)、生產(chǎn)的幫助，換取了信迪利單抗海外的銷售權益;略有不同的是，該產(chǎn)品在國內的銷售仍由信達生物負責。

今年9月，康方生物就宣布與中國生物制藥旗下的正大天晴組建公司，共同開發(fā)康方生物的PD-1抗體AK105項目。從合作的細則上看，康方生物是以AK105項目的知識產(chǎn)權及技術作為無形資產(chǎn)出資，正大天晴則以現(xiàn)金出資。此后，正大天晴將獲得AK105項目在中國的獨家銷售權。此項合作正是因為康方生物PD-1產(chǎn)品的研發(fā)進度較為靠前，中國生物制藥以此彌補了研發(fā)管線的空缺，同時該PD-1產(chǎn)品未來也可以借助中國生物制藥的銷售能力。