右美托咪定聯合酮咯酸氨丁三醇對胸腔鏡肺癌根治術術后患者疼痛及免疫功能的影響

王樂，聞慶平，苗壯，周發忱，姜菲菲，林云

（ 大連醫科大學附屬第一醫院 1. 麻醉科；2. 胸外科，遼寧 大連 116011）

肺癌是全球癌癥相關死亡的首位原因，5年生存率僅10%～15%［1］，對于早中期不伴遠處轉移的患者肺癌根治術是最佳治療手段。肺癌患者術前常存在免疫功能受損，且免疫功能隨年齡增長不斷下降［2］，另外，術前緊張焦慮、手術創傷、全身麻醉以及術后急性疼痛等因素均導致患者免疫功能下降，增加術后肺部感染、腫瘤復發轉移等的發生，嚴重影響患者預后［3］。

強阿片類藥物 （舒芬太尼等） 作為常用鎮痛藥物可對機體免疫功能產生抑制作用［4］。研究［5］表明右美托咪定 （dexmedetomidine，DEX） 是一種新型高效能的α2腎上腺素受體激動劑，可減少阿片類藥物用量，緩解阿片類藥物所致的免疫抑制，此外還具有抗炎功能，能有效保護患者細胞免疫功能［6-7］。酮咯酸氨丁三醇是一種非甾體類抗炎藥，常與DEX一起應用于圍術期多模式鎮痛中。研究［8-9］表明，圍術期應用酮咯酸氨丁三醇也能減輕手術及麻醉對患者免疫功能的抑制作用。本研究探討DEX聯合酮咯酸氨丁三醇對胸腔鏡肺癌根治術患者行靜脈自控鎮痛 （patient-controlled infusion analgesia，PCIA） 的效果及其對免疫功能的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料及分組

選擇2018年1月至2018年6月本院60例接受胸腔鏡肺癌根治手術患者，ASAⅠ～Ⅱ級，年齡18～65歲，采用隨機數表分為舒芬太尼聯合酮咯酸氨丁三醇組 （SK組） 和DEX聯合酮咯酸氨丁三醇組 （DK組），每組30例。本研究經本院倫理委員會批準，患者術前均簽署知情同意書。納入標準： （1） 患者術前2周均未進行放化療治療； （2） 無重要臟器嚴重功能障礙； （3） 無免疫系統疾病史，無消化道潰瘍，無血液系統疾病史，無長期服用或濫用鎮靜鎮痛藥物史； （4） 術前未應用非甾體類鎮痛藥、阿片類藥物和DEX。

1.2 麻醉方法

2組患者術前禁食水8 h。入室后常規開放外周靜脈通路，監測生命體征，包括心率 （heart rate，HR）、血氧飽和度 （percutaneous oxygen saturation，SpO2）、心 電 圖 （electrocardiogram，ECG） 和 有 創 血壓 （arterial blood pressure，ABP）。 （1） 麻醉誘導：依次靜注咪達唑侖 （0.05 mg/kg）、順苯磺酸阿曲庫銨 （0.2～0.3 mg/kg）、舒芬太尼 （0.3～0.5 μg/kg）、依托咪酯 （0.2 mg/kg）。3 min后行雙腔支氣管插管，纖維支氣管鏡定位后行機械通氣，潮氣量6～8 mL/kg，呼吸頻率12次/min，保持呼氣末二氧化碳分壓 （partial pressure of end-tidal CO2，PETCO2） 35～45 mmHg。 （2） 麻醉維持：持續靜脈泵注丙泊酚 （2～4 mg·kg-1·h-1）、瑞芬太尼 （0.1～0.2 μg·kg-1·min-1） 和順苯磺酸阿曲庫銨 （ 0.1～0.15 mg·kg-1·h-1），并間斷推注舒芬太尼 （0.1～0.2 μg·kg-1·h-1）。邁瑞多參數監護儀監測BIS，維持BIS值在45～60之間。術畢切口行0.5%羅哌卡因 （20 mL） 肋間神經阻滯。待患者自主呼吸恢復、意識清醒后拔除氣管導管，于麻醉恢復室觀察。所有患者術后均行PCIA。PCIA給藥方案：SK組給予枸櫞酸舒芬太尼 （人福醫藥集團股份公司，1 mL∶50 μg，國藥準字H20054171；0.04 μg·kg-1·h-1）、酮咯酸氨丁三醇 （3 mg/kg）、帕洛諾司瓊 （0.5 mg），加入生理鹽水稀釋到100 mL；DK組給予右美托咪啶 （江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，2 mL∶200 μg，國藥準字H20090248；0.1 μg·kg-1·h-1）、酮咯酸氨丁三醇 （3 mg/kg）、帕洛諾司瓊 （0.5 mg），加入生理鹽水稀釋到100 mL；鎮痛時間48 h，負荷劑量2 mL，背景輸注速率2 mL/h，鎖定時間20 min。

1.3 評分標準

1.3.1 鎮痛標準：采用視覺模擬評分法 （visual analogue scale/score，VAS）［10］，0分，無痛；10分，劇痛。＜3分為鎮痛有效，3～5分為鎮痛不全，＞5分為鎮痛無效。

1.3.2 鎮靜標準：采用Ramsay鎮靜評分 （Ramsay sedation score，RSS） 標準［11］。1分，煩躁不安；2 分，清醒，安靜合作；3分，嗜睡，對指令反應敏捷；4分，淺睡眠狀態，可迅速喚醒；5分，入睡，對呼叫反應遲鈍；6分，深睡，對呼叫無反應。

1.4 觀察及檢測指標

1.4.1 觀察指標：記錄2組手術時間、麻醉時間、術中阿片類藥物用量；麻醉誘導前 （T0），PCIA后即刻 （T1）、4 h （T2）、24 h （T3）、48 h （T4） 的生命體征，包括HR、收縮壓 （systolic blood pressure，SBP）、舒張壓 （diastolic blood pressure，DBP）、呼吸頻率、 SpO2、靜息和活動后VAS評分、RSS評分、PCIA按壓總次數及有效次數；不良反應發生情況，包括惡心嘔吐分級 （0級，無惡心嘔吐；1級，輕度惡心、可以忍受；2級，重度且需要停止PCIA或需要藥物治療）、心動過緩 （HR＜50 次/min）、低血壓 （較基礎血壓降低30%以上或SBP ＜ 80 mmHg）、呼吸抑制 （呼吸頻率≤8 次/min，或呼吸空氣時SpO2＜90%）、鎮靜過度 （RSS評分≥5 分）、皮膚瘙癢等；記錄術后住院時間。需3種以上藥物來治療惡心、嘔吐和瘙癢者認為鎮痛失敗［12］。PCIA后調查患者術后鎮痛滿意度。

1.4.2 檢測指標：2組患者均于T0、T1、T3和T4時采集外周靜脈血 （2 mL），利用FACScaliber流式細胞儀 （美國BD公司） 對外周血中不同時間T 細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+的含量以及NK 細胞含量進行檢測，并計算CD4+/CD8+比值。

1.5 統計學分析

采用SPSS 17.0 統計軟件進行統計學分析，計量資料采用重復測量的方差分析、兩獨立樣本t檢驗或非參數檢驗進行比較，計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。P ＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組一般情況比較

結果顯示，2組患者性別、年齡、體質量、手術時間、術中失血量、術中阿片類藥物用量比較無統計學差異 （P ＞ 0.05），見表1。

表1 2組患者一般情況比較 （n = 30）Tab.1 Comparison of clinical features and intraoperative data between two groups （n = 30）

2.2 2組各時間生命體征指標比較

結果顯示， （1） 組內比較，與T0時比較，SK組T1、T2、 T3時HR顯著升高 （P ＜ 0.05）， T3、 T4時SBP降低 （P ＜ 0.05） ；DK組T2、T3、T4時HR顯著降低 （P ＜ 0.05），T1、T2、T3、T4時SBP和DBP顯著降低 （P ＜ 0.05）。 （2） 組間比較，與SK組比較，DK組T2、T3、T4時HR、SBP和DBP顯著降低 （P ＜ 0.05）。2組SpO2在各時間比較均無統計學差異 （均P ＞ 0.05），見表2。

2.3 2組鎮靜、鎮痛評分比較

結果顯示， （1） 組內比較，與T0時比較，2組各時間靜息和運動狀態VAS評分和Ramsay鎮靜評分均升高 （P ＜ 0.05）。 （2） 組間比較，DK組VAS評分在靜息狀態T1、T2、T3、T4時，活動后T1、T2時較SK組增高 （P ＜ 0.05），但2組患者術后不同時間靜息狀態VAS評分均＜3分，活動后VAS評分僅在T4時＞3分，鎮痛效果良好，見表3。

2.4 2組PCIA 按壓次數和患者滿意度比較

結果顯示，2組患者PCIA 按壓總次數及有效次數無統計學差異 （P ＞ 0.05），DK組患者滿意度明顯高于SK組 （P ＜ 0.05），見表4。

2.5 2組患者不良反應發生情況比較

2組患者術后均無鎮靜過度、呼吸抑制、皮膚瘙癢、消化道出血等并發癥。惡心嘔吐發生情況SK組［13 （43.3%） ］明顯高于DK組［1 （3.3%） ］，差異有統計學意義 （χ2=13.419，P ＜ 0.001），SK組有1例患者因惡心嘔吐終止PCIA術。DK組低血壓發生1例，心動過緩發生1例，2組無統計學差異 （P ＞ 0.05）。

表2 2組各時間生命體征指標比較Tab.2 Comparison of vital signs at different time-points between two groups

表3 2組患者各時點鎮靜鎮痛評分比較Tab.3 Comparison of VAS and RSS at different time-points between two groups

表4 2組患者術后鎮痛PCIA按壓次數及患者滿意度比較Tab.4 Comparison of total and effective button-pressing attempts during PCIA，and patient satisfaction scores between two groups

2.6 2組患者外周血T 細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+的含量以及NK 細胞含量比較

結果顯示， （1） 組內比較，與T0時比較，SK組T1、T3、T4時CD3+、 CD4+、 CD4+/CD8+以及NK細胞水平降低 （均P ＜ 0.05） ；DK組T1、 T3、 T4時CD4+、CD4+/CD8+以及NK細胞水平降低 （均P ＜ 0.05）。 （2） 組間比較，DK組T3、T4時CD4+、CD4+/CD8+細胞水平較SK組明顯升高 （均P ＜ 0.05），見表5。

3 討論

手術創傷和術后疼痛是引起術后免疫抑制的重要原因，手術創傷越大，疼痛越明顯，術后免疫抑制的時間越長、程度越深，因此，減少手術創傷及實施有效術后鎮痛可減輕機體免疫抑制程度［13-14］。本研究肺癌患者均采用胸腔鏡手術，顯著降低了傳統開胸手術對患者免疫功能的影響［13］。2組患者均采用PCIA進行術后鎮痛治療，結果顯示DK組VAS評分在靜息狀態T1、T2、T3、T4時，活動后T1、T2時較SK組略高 （均P ＜ 0.05），但所有患者術后靜息VAS評分均＜3分，PCIA按壓有效次數/總次數接近1，活動后VAS評分僅在T4時＞3分，提示2組術后PCIA鎮痛方法效果良好。2組患者術后均無鎮靜過度、呼吸抑制、皮膚瘙癢、消化道出血等并發癥發生，低血壓和心動過緩僅DK組各有1例，組間比較無統計學差異 （P ＞ 0.05），提示2組PCIA方法均比較安全。SK組惡心嘔吐的發生率較高，1例因惡心嘔吐終止PCIA，且患者滿意度較DK組顯著降低，提示DK組降低了阿片類藥物引起的惡心嘔吐發生率，更符合臨床要求。

表5 2組患者不同時點T細胞亞群、NK細胞水平的比較Tab.5 Comparison of T-cell subgroups and NK cells at different time-points between two groups

在循環系統方面，與術前比較，SK組在T1、T2、T3時HR顯著升高，而DK組在T2、T3、T4時點HR顯著降低，此外DK組在T1、T2、T3、T4時SBP和DBP均略降低，提示DK組患者心肌耗氧量相對較低，因此可降低心血管意外的發生風險。

研究［15］顯示，麻醉方法及麻醉藥物的應用也可對肺癌患者術后免疫功能產生影響。舒芬太尼作為強阿片類藥物常用于圍術期急性嚴重疼痛治療，但因其具有劑量依賴性的呼吸抑制、過度鎮靜、術后惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應［3］，嚴重影響患者圍術期鎮痛的安全性、舒適度和滿意度。此外，近年的研究發現外源性阿片類藥物能抑制細胞和體液免疫介導的免疫反應［3］，影響巨噬細胞、NK細胞和T細胞功能，改變機體對應激的反應，增加患者感染及腫瘤復發和轉移的風險［16］。流行病學研究［17］顯示大劑量阿片藥物用于非惡性疼痛治療會增加感染性疾病的發生率。有研究［18］對納入的99例胸腔鏡下行肺葉切除術的非小細胞肺癌患者進行回顧性分析，發現患者5年內肺癌術后復發率與術中及術后96 h內阿片類受體激動劑藥物的使用劑量呈正相關。因此圍術期多模式鎮痛提倡聯合應用右美托咪啶、非甾體類抗炎藥等，以減少阿片類藥物用量，在增強鎮痛效果的同時，減少藥物不良反應發生率，提高臨床安全［12］。

DEX具有鎮靜、鎮痛、節約麻醉用藥作用。此外，DEX具有減少器官缺血再灌注損傷、抗炎、抑制應激反應、神經保護、改善術后認知功能等作用，因此廣泛應用于胸外科患者圍手術期的麻醉管理中［19］。研究［4］表明DEX節約阿片類藥物用量，有效降低阿片類藥物的不良反應，緩解阿片類藥物所致的免疫抑制。此外圍術期使用DEX可顯著降低全身麻醉患者術后 IL-6、IL-8和 TNF-α等炎性細胞因子水平［5-6］，進而改善應激反應，減少其他麻醉藥物劑量，對患者細胞和體液免疫功起到保護作用。

酮咯酸氨丁三醇是一種非甾體類抗炎藥，進入體內后可以靶向分布到手術切口及炎癥部位，降低外周環氧化酶活性、外周和中樞前列腺素合成、痛覺神經對內源性炎性細胞因子的反應，抑制中樞和外周敏化；此外還可阻斷傷害性刺激的神經活性物質傳導至脊神經而起到鎮痛作用［20］。動物實驗［21］表明腫瘤細胞分泌前列腺素而致細胞免疫抑制，而環氧化酶抑制劑具有抗腫瘤的作用，可減弱肺腫瘤手術后殘留的不良反應。酮咯酸氨丁三醇通過調節平衡細胞因子和抑制過度應激反應，緩解手術創傷造成的炎癥反應和免疫抑制。研究［7］表明酮咯酸氨丁三醇預防性鎮痛應用于乳腺癌改良根治術患者中能減輕手術及麻醉對患者免疫功能的抑制作用。

輔助性T淋巴細胞介導的免疫反應在機體抗腫瘤方面中發揮著重要的作用。CD3+用于反映細胞免疫的總體水平；CD4+常用來反映機體的免疫狀態；CD8+作為免疫抑制細胞，促進免疫抑制因子的釋放，發揮免疫抑制作用。腫瘤患者免疫功能受抑制時表現為輔助性淋巴細胞亞群CD4+T淋巴細胞減少，抑制性淋巴細胞亞群CD8+T淋巴細胞相對增多，CD4+/CD8+比值嚴重降低常提示患者預后不良［22］。NK細胞在抗腫瘤免疫中同樣發揮著重要作用，可以直接殺傷靶細胞，其活性水平下降表示機體免疫功能受到抑制。結果顯示，2組患者T1時CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細胞含量顯著下降，分析原因是麻醉、手術創傷引起的應激反應導致應激性神經-內分泌功能紊亂，使血漿中神經免疫活性物質含量明顯上升，從而影響T細胞表面對特異性抗原的表達，使外周血T細胞減少［23］。而T3、T4時CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細胞含量逐漸上升考慮與有效的術后鎮痛和創傷修復有關。DK組CD4+、CD4+/CD8+細胞含量下降的程度較SK組輕，提示DEX對患者的免疫功能起保護作用。可能的原因為： （1） DEX的抗交感作用降低了由精神緊張因素、手術和麻醉創傷等引起的應激反應，維持自身免疫調節； （2） DEX的抗炎作用也起到直接和間接的免疫保護作用； （3） DEX減少了圍術期阿片類藥物的用量。

綜上所述，DEX聯合酮咯酸氨丁三醇對胸腔鏡肺癌根治術術后患者具有安全有效的鎮痛作用，減少了阿片類藥物用量，降低了術后惡心嘔吐等并發癥發生率，改善了患者術后的免疫功能，值得臨床推廣應用。