血清VEGF對(duì)肝癌射頻消融術(shù)后療效判斷及預(yù)后預(yù)測(cè)的研究

楊海

肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率均居惡性腫瘤的前三位，近年仍有持續(xù)上升之勢(shì)[1，2]。在歐美地區(qū)肝癌主要是由酒精性肝硬化引起，亞洲地區(qū)則多與病毒性肝炎有關(guān)。目前肝癌的治療手段較多，早期仍以根治性手術(shù)為主，中晚期則以微創(chuàng)聯(lián)合放化療及分子靶向藥物治療為主[3]。因肝癌的早期癥狀較為隱匿，大部分患者就診時(shí)已處于中晚期，錯(cuò)過了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。隨著相關(guān)設(shè)備的不斷發(fā)展及射頻治療儀的出現(xiàn)，常規(guī)無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療的肝癌患者可通過射頻消融技術(shù)進(jìn)行治療，因該療法具有創(chuàng)傷小、療效確切、操作簡(jiǎn)便、并發(fā)癥少且可多次重復(fù)治療等優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)得到了廣泛的應(yīng)用[4]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用，但關(guān)于血清VEGF對(duì)肝癌射頻消融術(shù)后療效判斷及預(yù)后預(yù)測(cè)方面的研究較少，本研究旨在為肝癌射頻消融術(shù)后療效判斷及預(yù)后預(yù)測(cè)提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇2016年5月～2018年4月在我院接受治療的肝癌患者86例為觀察組，其中男54例，女 32例；年齡 36～73歲，平均（52.81±4.75）歲。40例健康受試者為對(duì)照組進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015年版）》[5]的相關(guān)診斷；②Child-pugh分級(jí)A級(jí)；③患者神智清醒，與醫(yī)護(hù)人員交流無(wú)障礙；④患者已知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能B級(jí)、C級(jí)的患者；②BCLC分期為C期、D期的患者；③門脈浸潤(rùn)者；④肝內(nèi)、外多發(fā)轉(zhuǎn)移或巨塊型。

1.2 方法①射頻消融治療方法：由同一組具有5年以上臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)護(hù)人員對(duì)患者進(jìn)行射頻消融治療，患者仰臥，采用西門子公司生產(chǎn)的AS Open大孔徑多層螺旋CT對(duì)患者肝臟進(jìn)行掃描，以Cooltip多極射頻消融治療儀進(jìn)行射頻消融治療，功率為280kHz，根據(jù)病灶大小及位置的不同選擇不同的電極針（病灶小者以單極針為主，病灶大者選擇多極針）。治療前先根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行定位，選擇穿刺點(diǎn)及進(jìn)針方向后行CT掃描，當(dāng)電極到達(dá)腫瘤中心，調(diào)節(jié)治療儀參數(shù)及冷凝系統(tǒng)對(duì)病灶進(jìn)行射頻消融治療。根據(jù)腫瘤大小及部位選擇消融時(shí)間，消融完成后再次進(jìn)行CT平掃以確認(rèn)病灶完全消除。②血清VEGF檢測(cè)：在術(shù)前及術(shù)后1周、1個(gè)月及3個(gè)月抽取患者空腹外周靜脈血5ml，置含抗凝劑試管中靜置 30min，以 3 000r/min 轉(zhuǎn)速離心 20min，取血清置-80℃冰箱中待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血清VEGF進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒由武漢默沙克生物科技有限公司生產(chǎn)，操作按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)比治療前后不同時(shí)間點(diǎn)VEGF水平、不同療效患者VEGF水平、不同臨床特點(diǎn)患者VEGF水平。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：參照國(guó)際抗癌聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)在術(shù)后1個(gè)月進(jìn)行療效判定，完全緩解為病灶完全消失；部分緩解為病灶縮小50%以上；穩(wěn)定為病灶縮小不足50%或增大不足25%；進(jìn)展為一個(gè)或多個(gè)病灶增大25%以上。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料兩兩比較采用t檢驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，以ROC曲線分析VEGF診斷效能，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后不同時(shí)間點(diǎn)VEGF水平對(duì)比對(duì)照組血清VEGF水平為（148.29±28.95）pg/ml，明顯低于觀察組術(shù)前的（379.61±73.28）pg/ml（P＜0.05）。術(shù)后1周觀察組患者VEGF水平為（140.28±28.17）pg/ml，術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月血清VEGF水平明顯上升，分別為（318.92±72.18）pg/ml、（485.17±97.25）pg/ml，與術(shù)前相比均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 不同臨床特征與療效血清VEGF水平對(duì)比不同腫瘤直徑、年齡、乙肝病毒檢測(cè)結(jié)果及性別的肝癌患者的VEGF水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），療效不同患者的VEGF水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 不同臨床特征與療效血清 VEGF 水平對(duì)比（±s，pg/ml）

表1 不同臨床特征與療效血清 VEGF 水平對(duì)比（±s，pg/ml）

臨床特點(diǎn) VEGF t P腫瘤直徑（cm）0.546 0.293≥2 384.28±73.95＜2 378.09±74.86年齡（歲）0.712 0.239＜60 385.92±71.35≥60 378.14±72.86乙肝病毒 0.351 0.363陽(yáng)性 382.91±102.69陰性 377.65±93.80性別 0.544 0.293男388.13±102.75女379.77±98.62療效 -19.706 0.000完全緩解+部分緩解 297.81±65.39穩(wěn)定+進(jìn)展 509.17±74.95

2.3 VEGF診斷價(jià)值ROC分析ROC分析結(jié)果顯示血清VEGF的ROC曲線下面積為0.839，95%CI為0.826～0.960，敏感度為81.95%，特異度為85.93%（P＜0.05）。見圖1。

圖1 VEGF診斷價(jià)值ROC分析

3 討論

肝癌為臨床上常見的惡性腫瘤，該病死亡率較高，早期癥狀較為隱匿，因此大部分患者在就診時(shí)多為中晚期，主要有明顯的肝區(qū)疼痛、腹脹、發(fā)熱、黃疸等表現(xiàn)，隨著病情的加重可能出現(xiàn)呼吸困難、肝性昏迷、惡心嘔吐等表現(xiàn)[6，7]。目前對(duì)于中晚期的肝癌患者不建議使用根治性手術(shù)治療，射頻消融的原理是通過加熱肝組織，在靶區(qū)內(nèi)引起熱凝固而使大部分腫瘤細(xì)胞壞死，但對(duì)周圍正常組織影響較小，因射頻消融治療創(chuàng)傷小，對(duì)正常組織影響小、療效確切等優(yōu)勢(shì)近年受到了廣泛的應(yīng)用。

VEGF為刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的重要因子，其主要有加速血管內(nèi)皮愈合及血管合成、增加血管通透性、保護(hù)血管的作用。有研究顯示VEGF對(duì)于腫瘤血管的形成有重要作用，VEGF與相關(guān)受體結(jié)合后可加速血管內(nèi)皮愈合及血管生成，同時(shí)還可增加血管壁通透性，因此認(rèn)為VEGF水平的升高與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[8]。本研究對(duì)照組血清VEGF水平為（148.29±28.95）pg/ml，明顯低于觀察組術(shù)前的（379.61±73.28）pg/ml（P＜0.05）。術(shù)后1周觀察組患者VEGF水平為（140.28±28.17）pg/ml，術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月血清VEGF水平明顯上升，分別為（318.92±72.18）pg/ml、（485.17±97.25）pg/ml，與術(shù)前相比均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與既往研究結(jié)果一致[8]。這可能與肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖過程需要大量的營(yíng)養(yǎng)及血液的供給有關(guān)，病灶較小時(shí)腫瘤血供較少，對(duì)病灶供血?jiǎng)用}提供的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)相應(yīng)也較少，使得腫瘤的生長(zhǎng)較為緩慢或受到抑制，當(dāng)腫瘤進(jìn)一步生長(zhǎng)時(shí)，血液供應(yīng)逐漸增加。VEGF為促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂的因子，對(duì)于腫瘤血管生長(zhǎng)具有明顯的促進(jìn)作用[9]。本研究發(fā)現(xiàn)肝癌患者腫瘤直徑、年齡、乙肝病毒檢測(cè)結(jié)果及性別的不同，VEGF水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），療效不同患者的VEGF水平差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示VEGF水平具有評(píng)價(jià)射頻消融術(shù)后患者療效的價(jià)值。射頻消融術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)患者VEGF的變化可能與消融導(dǎo)致癌組織破壞、甚至可引起周圍組織缺氧有關(guān)，提示射頻消融治療不僅可有效消除腫瘤組織同時(shí)還可使惡性腫瘤細(xì)胞死亡，后期患者VEGF水平明顯上升可能與血清內(nèi)VEGF的轉(zhuǎn)錄活性及血清缺氧誘導(dǎo)因子有關(guān)，該因子可促進(jìn)VEGF信號(hào)的傳導(dǎo)而促使新生血管生成或術(shù)后復(fù)發(fā)[10]。

綜上所述，血清VEGF水平與肝癌射頻消融術(shù)后療效密切相關(guān)，并且對(duì)于患者預(yù)后預(yù)測(cè)具有較高的診斷敏感性與特異性。