奧拉西坦對高血壓腦出血患者神經功能和認知功能的影響*

朱子煜，王 磊△，謝清明

（1.湖北醫藥學院附屬太和醫院，湖北 十堰 442000； 2.湖北省鐘祥市人民醫院，湖北 荊門 431900）

高血壓腦出血（HICH）為高血壓極嚴重的并發癥，腦出血發生后血腫的占位效應可引起局部血氧供應不足，導致神經元變性、壞死、髓鞘脫失等病理改變［1］，導致肢體活動功能障礙、認知功能障礙［2］。HICH本身及手術創傷均可導致神經功能受損，釋放大量的谷氨酸而引起神經元過度興奮而凋亡，可進一步擴大腦出血范圍［3］。奧拉西坦為人工合成的丁酸衍生環狀腦保護劑，可促進磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺合成，促進腦組織能量代謝，并對特異性中樞神經傳導束產生刺激，激活膽堿能網狀神經活性，增加神經細胞的蛋白質、核酸合成，以提高認知功能［4］。本研究中探討了奧拉西坦對HICH患者神經功能、認知功能恢復的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合1996年全國第四屆腦血管病學術會議制訂的診斷標準［5］；入院后經頭顱CT和MRI確診；在本院接受血腫清除術后7 d納入研究；本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者家屬簽署知情同意書。

排除標準：腦梗死；短暫性腦缺血發作；伴有全身感染性疾病；顱內占位、顱腦創傷；凝血功能障礙；精神疾病、認知功能障礙；伴有其他系統的重大疾病。

病例選擇與分組：選取湖北醫藥學院附屬太和醫院2016年3月至2017年3月收治的HICH血腫清除術后患者90例，采用隨機數字表法分為試驗組和對照組，各45例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=45）

1.2 方法

兩組患者均給予術后基礎治療及康復治療，入院后立即給予吸氧，根據血腫位置、大小決定手術切口，采用微創血腫清除術治療。術后，給予靜脈注射甘露醇注射液（濟川藥業集團股份有限公司，國藥準字H32021660，規格為每支100 mL∶20 g）200 mL脫水降顱內壓，30 min內滴完；靜脈注射烏拉地爾注射液（商品名羅浩，山東羅欣藥業股份有限公司，國藥準字H20051889，規格為每支25 mg）50 mg調節血壓水平，1次/日；靜脈注射注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（哈藥集團三精制藥股份有限公司，國藥準字H20054454，規格為每支1.5 g）3 g抗感染，2次/日；靜脈注射注射用奧美拉唑鈉（商品名奧克，常州四藥制藥有限公司，國藥準字H20010496，規格為每支40 mg）40 mg抗應激性潰瘍，1次/日。待患者病情穩定后進行康復訓練。試驗組在此基礎上加用奧拉西坦膠囊（商品名歐來寧，石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字 H20031033，規格為每粒 0.4 g），每次 0.8 g，3次/日。兩組均連續治療3周。

1.3 觀察指標

比較兩組患者治療前后的神經功能缺損評分（NIHSS）、巴氏評分（Barthel）、長谷川癡呆量表評分（HDS）水平。其中，HDS評分包含11個題目，即定向力（2個題目）、記憶功能（4個題目）、常識（2個題目）、計算（1個題目）、物體銘記命名回憶（2個題目）。評分越高，認知功能越正常。

3個月后采用改良Rankin量表問卷（MRS）調查評價患者預后情況。0級：患者癥狀完全消失；1級：癥狀輕微，能完成日常生活和工作；2級：有輕度殘疾，不能完成日常工作，但不需要人照料日常生活；3級：中度殘疾，日常生活需要幫助，能獨立行走；4級：中重度殘疾，日常生活需要照料，不能獨立行走；5級：需要臥床、大小便失禁，完全需要人照料。0～2級為預后良好。

分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血，以3000r/min離心10 min，取血清凍存于-80℃冰箱。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測血清S100β蛋白、基質金屬蛋白酶組織抑制因子-1（TIMP-1）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、超敏 C 反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）水平，應用ELX800型多功能酶標儀（美國伯騰公司），試劑盒購自南京建成生物工程研究所，嚴格按說明書操作。

1.4 統計學處理

采用SPSS16.0統計學軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。兩組在治療過程中均未出現明顯不良反應。

表2 兩組患者各項評分比較（± s，分，n=45）

表2 兩組患者各項評分比較（± s，分，n=45）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4同。

組別NIHSS評分 Barthel評分 HDS評分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗組對照組t值P值15.70±4.1615.14 ±3.870.6610.5104.93±1.38*6.20 ±1.54*-4.1200.00058.94±8.3357.70 ±8.160.7130.47876.79±7.55*70.68 ±8.04*3.7160.00023.01±2.7723.52 ±2.92-0.8500.39831.42±2.26*29.64 ±2.53*3.5200.001

表3 兩組患者預后情況比較（n=45）

表4 兩組患者實驗室觀察指標比較（± s，n=45）

表4 兩組患者實驗室觀察指標比較（± s，n=45）

組別S100β 蛋白（μg/L） TIMP-1（ng/mL） MMP-9（ng/mL） NSE（ng/mL） hs-CRP（mg/L） TNF-α（ng/L）試驗組對照組t值P值治療前0.28 ±0.060.30 ±0.09-1.2400.218治療后0.13 ±0.05*0.17 ±0.06*-3.4360.001治療前244.8 ±58.1238.5 ±55.80.5250.601治療后83.9 ±29.6*110.4 ±31.8*-4.0920.000治療前223.6±61.4218.5±59.20.4010.689治療后160.3 ±31.8*187.5 ±35.4*-3.8340.000治療前38.84 ±6.9337.62 ±7.330.8110.419治療后12.20 ±3.15*15.53 ±4.84*-3.8680.000治療前10.54 ±2.799.83 ±2.801.2050.231治療后2.28 ±0.84*4.01 ±1.25*-7.7060.000治療前22.70 ±5.3323.91 ±6.42-0.9730.333治療后7.88 ±2.81*12.20 ±5.30*-4.8310.000

3 討論

奧拉西坦可促進磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺等物質的合成，促進腦組織能量代謝，并興奮乙酰膽堿能神經通路，激活網狀神經活性，增加腦皮質、海馬回對乙酰膽堿的攝取能力，促進大腦皮層聯絡纖維突觸重塑，刺激未受損腦組織功能重建，進而恢復神經功能［6］。腦出血發生后釋放大量的谷氨酸，引起腦神經元過度興奮而凋亡，加重腦出血嚴重程度。奧拉西坦可重建神經元接頭或突觸，增強腦神經對谷氨酸的興奮耐受性，改善認知功能［7］。本研究中，兩組患者治療后 NIHSS評分均較治療前顯著降低，Barthel評分、HDS評分均較治療前顯著升高，且試驗組NIHSS評分顯著低于對照組，Barthel評分、HDS評分均顯著高于對照組。提示奧拉西坦治療HICH有助于減輕神經功能缺損程度，改善日常生活活動能力和認知功能，與文獻［8］結論一致。這可能與奧拉西坦可促進腦組織能量代謝、激活膽堿能網狀神經活性，增加神經細胞的蛋白質、核酸合成等作用機制有關。

神經因子、炎性因子在HICH患者神經損傷過程中發揮重要作用，可直接影響病情的轉歸［9］。S100β蛋白是一種酸性鈣結合蛋白，通過調控炎性因子的表達而對中樞神經、周圍神經細胞產生炎性損害［10］。hs-CRP是由肝臟合成的一種急性時相反應的應激蛋白，在炎癥、創傷、感染時高表達，可介導炎性反應、氧化應激反應而導致神經元損傷［11］。TNF-α是由小膠質細胞、巨噬細胞分泌的炎性因子，介導細胞凋亡通路。缺血半暗帶的小膠質細胞的TNF-α表達明顯上調，進一步加重局部炎性損傷［12］。MMP-9是基質金屬蛋白酶家族成員，參與降解、重塑細胞外基質，炎性反應可促進MMP-9合成，進而導致動脈粥樣硬化斑塊不穩定，進一步加重腦損傷。TIMP-1是MMP-9的天然抑制劑，當MMP-9水平升高時，機體代償性地合成大量的TIMP-1［13］。NSE是神經元、神經內分泌細胞特有的一種酸性蛋白酶，正常情況下血清含量低，在神經元損傷后釋放入血而致血清含量升高，可在一定程度上反映神經元損傷程度［14］。治療后，兩組患者血清 S100β 蛋白、TIMP-1、MMP-9、NSE、hs-CRP、TNF-α 水平均較治療前下降，且試驗組下降幅度大于對照組。提示奧拉西坦有利于降低神經因子、炎性因子水平，減少其對神經元的損傷，可能是通過抑制炎性反應發揮保護神經元、改善認知功能而發揮的作用。

綜上所述，奧拉西坦對HICH患者的神經功能、認知功能恢復具有重要的臨床價值。