依諾肝素鈉的生產工藝研究

劉洪巖

【摘? 要】文章以藥品依諾肝素鈉的生產工藝為研究對象，首先簡單介紹了依諾肝素鈉藥物，隨后探討了依諾肝素鈉生產工藝研究的必要性，最后著重對藥品依諾肝素鈉生產工藝進行了探討分析，以供參考。

【關鍵詞】依諾肝素鈉;酯化率;生產工藝

【中圖分類號】TQ463????? 【文獻標識碼】A????? 【文章編號】1672-3783（2019）03-0033-02

前言：

普通皮下注射藥物利用率較低，半衰期較短，因此實際使用會產生很多不良反應，而依諾肝素鈉作為一種低分子量肝素，半衰周期更長，更加有利于皮下藥物注射利用，副作用更低。因此有必要對藥品依諾肝素鈉生產工藝進行探討分析，從而更好的發(fā)揮出藥物更大的醫(yī)療價值，造福更多人類。

1 依諾肝素鈉概述

依諾肝素鈉通用名為“Enoxaparin sodium”，白色或類白色粉末，易溶于水，溶解度為50mg/ml，無味，不溶于有機溶劑，比如乙醇、丙酮等，并且依諾肝素鈉在溶于水溶液后，自身帶有較強負電荷，能夠與水中的一些陽離子結合形成一種分子絡合物。在水溶液為中性時，依諾肝素鈉性質比較穩(wěn)定，且與強氧化劑、強堿不相溶。依諾肝素鈉為低分子量肝素制劑，能夠使得抗凝血因子Ⅹa與Ⅱa比值在4以上，因此本身具有較強的抗血栓形成能力，并且有著一定的溶血栓效果，主要用于深靜脈血栓與肺栓塞的預防與治療。

2 依諾肝素鈉生產工藝研究的必要性

肝素是一種非常有效的抗凝藥物，對血栓栓塞疾病有著非常好的預防治療作用，比如外周靜脈血栓、腦血栓、心肌梗塞等，無論在體外還是在體內，肝素均有著較好的抗凝血功能，并且肝素本身有著70多年的臨床使用歷史，直到現(xiàn)在仍被廣泛應用于醫(yī)療領域中，但肝素在實際應用時，也存在一些缺陷問題，比如皮下注射藥物利用率較低，半衰期較短，因此實際使用會產生很多不良反應，例如導致患者骨質酥松、血小板減少等，因此需要在臨床監(jiān)護下，才能夠進行藥物治療使用，為疾病治療帶來諸多不便。而相對于普通肝素來說，依諾肝素鈉是一種低分子量肝素，半衰周期更長，更加有利于皮下藥物注射利用，因此實際產生的副作用更低，藥理作用更加明顯，因此受到廣泛的關注，是近些年最新發(fā)展的一種抗血栓藥物，并逐漸取代普通肝素，在臨床領域中有著廣泛的應用。

3 藥品依諾肝素鈉生產工藝

3.1 依諾肝素鈉現(xiàn)有生產工藝設備

當下依諾肝素鈉從高處工藝都由法國 Aventis 公司研發(fā)，并已經申請了相關生產專利。但該生產工藝在實際實施過程中，針對酯化率、成環(huán)率等依然存在一些問題，導致依諾肝素鈉生產難以全面符合歐洲藥典 4.0 版規(guī)定標準。因此需要對原生產工藝進行改進，現(xiàn)所需裝備如下：高效液相色譜儀，型號為1100 型;TSK-GEL 凝膠色譜柱與示差檢測儀，型號也是1100 型，上述儀器設備均由 Agilent公司制制造; 日本島津生產的紫外檢測儀，型號為UV-2101PC ;原材料為南京健友公司生產的肝素鈉、Sigma 公司生產的芐索氯銨、上海三愛思試劑有限公司生產的二氯甲烷、氯芐。

3.2 依諾肝素鈉的生產過程

依諾肝素鈉的生產工藝步驟如下：第一步是合成肝素芐索氯銨鹽：取10g肝素鈉，加入50ml水，使其充分溶于水中;然后取 25g芐索氯銨，溶于 100ml水中，在攪拌均勻后，將其添至肝素鈉溶液中，并進行過濾、洗滌、烘干，最終的31.21g肝素芐索氯銨鹽.

第二步是合成肝素芐基酯。取30g肝素芐索氯銨鹽，然后加入150ml二氯甲烷 攪拌溶解后，在其中滴加氯芐，滴加量為 31.5ml，置于35℃環(huán)境中，放置25h使其充分反應，然后在其中添加18g 與180ml甲醇，待沉淀析出后。做好過濾、洗滌，干燥操作，最終可獲得10.49g肝素芐基酯。

第三步是進行堿性溶液的配置，對制成品進行解聚。取30g肝素芐基酯溶于900ml水中，在充分溶解后加熱，在溫度到達62℃后加入4.5氫氧化鈉，然后攪拌，使其充分解聚， 在冷卻完畢后，向其中添加鹽酸，將pH調至 6.0，隨后加入90g 10%濃度氯化鈉甲，接著加入2.7L乙醇 ，在析出沉淀后，進行過濾、洗滌、干燥處理，最終可獲得20g黃褐色依諾肝素鈉粗品。

第四步是進行依諾肝素鈉粗品提純 ，去23g粗品依諾肝素鈉粗品，加水促使粗品溶解，最終得 5%溶液，然后在該溶液中加入活性炭，隨后執(zhí)行攪拌過濾操作，對濾液進行加壓濃縮，將濃度提升至 25%，隨后利用非極性大孔聚苯乙烯吸附樹脂柱，在獲得收集液 中加入3 倍體積乙醇沉淀依諾肝素鈉，過濾冷凍干燥，最終可得18.79依諾肝素鈉成品 18總收率為 60%。

第五步是檢測制成品。先精密稱取5mg依諾肝素鈉標準品，然后添加0.5mlPH為5的硫酸鈉溶液完成標準液配置;然后精密稱取10mg依諾肝素鈉 10mg，添加1ml PH為5的硫酸鈉溶完成供試品液配置。隨后進行樣品檢測，最后依諾肝素鈉和依諾肝素鈉標準品，將二者進行紅外和核磁共振處理，最終得到的結果是依諾肝素鈉樣品的紅外特征吸收峰和核磁共振圖譜均和標準品一致。

3.3 依諾肝素鈉的生產工藝生產應注意的問題

基于上述分析，由此可證明采用該項生產工藝方法制備而成的依諾肝素鈉制品與歐洲藥典 4.0 版的標準完全相符，相對于法國公司的藥物品質要更加優(yōu)秀。由此可以說明，依諾肝素鈉在進行國產流水線生產有著較高的可行性，從而可以有效降低依諾肝素鈉藥物價格，解決廣大消費者用藥難的問題，同時也會為我國相關生物制藥企業(yè)帶來潛在的商機。根據以往相關經驗可知，依諾肝素鈉制成樣品的質量與臨床療效是決定最終藥品質量的關鍵，載波實際進行樣品生產時，應注意做好酯化率、控制成環(huán)率、樣品的純化等工序的控制，只有確保上述三個工序不會出現(xiàn)問題，才能夠有效保障依諾肝素鈉制成樣品的質量，提升臨床診療效果，最終達到批量化生產的目的。在實際進行酯化率控制的過程中，一般隨著酯化率提升，解聚產物的平均分子量將會越來越低，只有將酯化率控制在 12%～13%時，產物的分子量才能夠與歐洲藥典 5.3 版的標準相符。因此，必須需要采用有效措施，降低制成品的酯化率。從以往一些實驗中我們可知，酯化率的高低通常都是由反應溫度和時間來決定，一般而言，反應溫度越高，時間越長，酯化率越高。另一方面，它通過實驗實踐發(fā)揮西安，針對制成樣品成環(huán)率的控制，主要由聚集時間來決定，一般只有將聚集時間控制在1h 左右，從而能夠促使1，6-脫水結構單元的含量與歐洲藥典 5.3 版的標準相符。因此在實際進行上述生產工藝應用時，需要我國醫(yī)藥企業(yè)加強對上述三項工序的控制，從而真正實現(xiàn)依諾肝素鈉藥品高品質、大批量的生產，為廣大患者帶來福音。

4 總結

綜上所述，相對于傳統(tǒng)的肝素藥物具有副作用大、使用復雜等缺陷，依諾肝素鈉作為一種低分子量肝素，不僅藥物效果不遜色于普通肝素，并且實際產生的副作用更小，更加有利于進行批量化生產。因此通過加強對依諾肝素鈉生產工藝的研究，能夠更好發(fā)揮其醫(yī)療作用價值，減輕患者壓力。

參考文獻

[1]?? 李寧，張靜巖，任風芝，等.依諾肝素鈉樹脂脫色工藝研究[J].化學與生物工程，2017，34（7）：47-49.

[2]?? 依諾肝素鈉原料藥穩(wěn)定性研究[D].山東大學，2013.