胃腸道間質瘤術后復發風險分級評估標準的研究進展

張道通　李澤倫　鐘曉剛

【摘? 要】胃腸道間質瘤（gastro intestinal stromal tumors，GIST）是一種來源于消化道間葉組織的腫瘤，可見于消化道全程，偶見于網膜、腸系膜等消化道以外的部位。手術完整切除是GIST的唯一根治方法，但即使成功行根治性手術，患者依舊存在復發風險，準確的評估術后復發風險尤為重要。國際上關于原發GIST術后復發風險分級標準有多種，本文通過查閱大量文獻對GIST分級標準的研究進展作一綜述。

【關鍵詞】胃腸道間質瘤;風險評估

【中圖分類號】R735????? 【文獻標識碼】A????? 【文章編號】1672-3783（2019）03-0267-02

1 GIST的起源

胃腸道間質瘤可發生于胃、腸壁、肌壁間，病理形態多樣，在1983年，Maur 和Clark^[1]根據腫瘤的分化特征第一次提出了間質瘤的概念，Kindblom等^[2]通過對比GIST的瘤細胞與卡哈爾間質細胞，發現它們在超微結構和免疫表現方面非常相近，提出GIST很有可能來源于胃腸道肌神經叢的間質細胞，其臨床表現與腫瘤發生的部位、大小、惡性程度有關，通常表現為腹部疼痛、腹部包塊、消化道出血、腸梗阻等，無明顯特異性。

2 GIST復發風險評估標準的演變

在早期GIST惡性指標被分為肯定惡性及潛在惡性，由Lewin等^[3]在1992年提出。隨著研究的進行，有些專家發現良性GIST也有復發、轉移的情況出現^[4]，因此，一些學者認為按GIST的危險度分級來判斷復發及轉移風險更為合理。Fletcher等專家^[5]認為對任何GIST使用確定術語“良性”可能是不明智的，提出以腫瘤大小及核分裂象數判斷GIST的復發轉移風險，并將GIST復發風險分為極低危險度、低危險度、中危限度及高危險度。許多學者發現該方法對評估GIST預后的臨床意義有重大意義，因此同年美國國立衛生研究院（NIH）會議統一意見以Fletcher分級標準來評估GIST的危險程度。

Emory等^[6]總結了大樣本GIST后發現腫瘤不同發生部位其預后也不相同。2006年 Miettinen等^[7]對大樣本GIST患者進行了長期隨訪后，根據生存的數據將GIST的危險程度分為8個亞組進行風險評估，這一標準引入了不同腫瘤部位對GIST患者復發轉移風險的影響，對不同腫瘤部位的、大小和核分裂象計數的GIST的復發可能分別進行預測。此研究同時證實小腸原發的GIST比胃原發的GIST預后差。這一標準雖較Fletcher分級標準更為科學，但仍未將腫瘤是否破裂納入其中，因此，美國國立衛生署于2008年專門組織專家重新討論了原發GIST切除后的風險分級，并達成共識^[8]，該共識將腫瘤部位和腫瘤破裂這兩個參數引入其中，指出原發于胃以外的GIST預后較原發于胃的GIST差;無論原發部位及核分裂項，只要腫瘤破裂則分為高風險度，提高了對GIST復發風險判斷的準確性。雖然無論2008NIH還是AFIP復發風險評估標準都比Fletcher分級標準更為準確科學，但仍然不能提供準確的無復發生存率，難以滿足臨床應用的需求。

3 數據模型的出現

基于上述情況，有學者開始嘗試用數字模型來計算胃腸道間質瘤的術后無復發生存率，2009年Gold等^[9]通過對美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心127名GIST患者的資料進行分析，應用COX風險模型進行篩選，研究結果提示：腫瘤部位、腫瘤大小及核分裂項數與GIST復發有著密切的聯系，并以這三個因素建立了第一個評估GIST術后復發的多變量列線圖預測模型。多個機構曾將列線圖與Fletcher分級標準、2006年的AFIP分級標準、改良的NIH標準做了比較，均表明列線圖對GIST的術后復發評估優于Fletcher和NIH2008分級標準，但無法說明列線圖較AFIP分級標準更科學。國內學者田曉文^[10]等經過研究也得出相近結論，但由于缺乏足夠的樣本數量，隨訪時間不夠長等問題，該結論仍有待進一步驗證。

2012年Joensuu^[11]等收集大量GIST患者資料，分別根據F/NIH、AFIP分級標準、NIH2008分級標準進行分層比較，研究發現腫瘤大小和有絲分裂計數與GIST復發風險呈非線性關系，將腫瘤部位和腫瘤破裂整合到腫瘤大小和有絲分裂計數的非線性模型中，生成了新的預后熱點圖，并得出結論：熱點圖得出的預后輪廓圖適合評估不同個體的復發風險。但國內外少有學者對熱點圖進行進一步研究或驗證，是否適合中國GIST患者還需大量數據證實。

2017版中國胃腸間質瘤診斷治療共識^[12]沿用了稍作修改的NIH2008改良版，該版分級標準針對原分級不足問題稍作修正：加入腫瘤大小<2cm，核分裂數（/50HPF）6～10，無論腫瘤原發部位均分入中等危險度，使該標準更合亞洲人種。但僅憑目前的分級標準判斷GIST的危險度及術后復發風險仍然不能滿足臨床需求。

4 腫瘤分子標志物對風險評估的價值

GIST的腫瘤標志物目前較常用的有CD117、CD34、DOG-1等。其中，DOG-1無論在CD117表達陽性或陰性的GIST中均有較高的表達，對GIST的診斷具有重要的補充作用。有研究發現^[13]，CD117、DOG-1在不同風險度分級中表達情況無明顯差異，不能作為判斷GIST風險度的指標。Ki67增殖指數是與增殖細胞相關的核抗原，僅分布于核內，其功能被認為與細胞的有絲分裂密切相關，是目前臨床常用的預測胃腸道間質瘤不良預后因子，有學者認為^[14]Ki67表達指數可對被改良的NIH2008評為高度風險度的GIST實現更細化的分層，對預測患者的預后及指導伊馬替尼治療也有一定的意義。

PD-1（程序性死亡因子1）及其配體PD-L1已成為目前腫瘤的免疫治療的熱點。PD-1主要表達于T細胞、B細胞、自然殺傷T細胞表面，PD-L1一般不在正常細胞中表達，但可經誘導后表達于腫瘤組織，腫瘤高表達的PD-L1與PD-1結合后發生共抑制性，抑制T淋巴細胞增殖甚至凋亡，使腫瘤出現免疫逃避^[15]。近幾年國外學者通過臨床研究發現PD-1/PD-L1單抗在治療晚期膀胱腫瘤方面有著可觀的效果。PD-1單抗nivolumab也已被批準用于治療不能被手術切除或已轉移的黑色素瘤。也有研究發現PD-1/PD-L1單抗藥物在緩解胃癌腫瘤進展方面效果可觀^[16]。目前關于PD-1/PD-L1在GIST中的表達情況國內外尚無權威數據，其對GIST患者預后的影響還需繼續研究。

5 結論

目前國內外有眾多原發局限性GIST術后復發風險評估標準，這些標準對GIST術后復發的評估越來越科學、準確，但任何一個標準都不是完美無缺的，筆者以為若將風險分級標準與相關腫瘤標志物表達情況相結合，可能會更精準的指導臨床工作。

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