早期應用小兒氨基酸對早產兒的影響

羅杰

【中圖分類號】R722.6????? 【文獻標識碼】A????? 【文章編號】1672-3783（2019）03-0273-02

近年來，隨著圍生醫(yī)學及新生兒重癥監(jiān)護技術的發(fā)展，早產兒及低出生體重兒的存活率和生存質量逐年提高。由于早產兒，尤其是低出生體重兒（LBWI）出生時體內營養(yǎng)能量儲備不足，胃腸道發(fā)育不成熟，單純通過腸道喂養(yǎng)難以滿足其機體生長和代謝等所需。為了達到宮內應有的生長速度，需要提供較高的能量和營養(yǎng)素，所以早期充足的營養(yǎng)對其生長發(fā)育極其重要。小兒氨基酸作為三大宏量營養(yǎng)素之一，其早期開始劑量未有定論，尚未達成共識。因此，為了更好地早期合理使用小兒氨基酸，促進早產兒及低出生體重兒正常的生長發(fā)育，現(xiàn)將小兒氨基酸的國內外應用情況綜述如下。

1 氨基酸開始使用的最佳時間窗

早產兒由于母體各種因素導致孕期最后三個月胎兒營養(yǎng)的積累錯失，加上糖原和脂肪等營養(yǎng)素的儲備有限，生后需要立即提供包括氨基酸在內的各種營養(yǎng)素是必需的^[1]。研究發(fā)現(xiàn)^[2]，從生命的第1天開始每天輸送3g/kg的蛋白質是安全的，可以使患兒的血漿氨基酸濃度和妊娠中、晚期胎兒的相似;從生后立即給予3g/（kg.d）蛋白質可促進蛋白質儲備和保證早期正常生長是非常必要的^[3]。Valentine等^[4]研究低出生體重早產兒生后在24小時前開始補充氨基酸，在糾正胎齡36周時，小于胎齡兒的比例明顯減少，提示在早產兒生后的第一個24小時補充包括氨基酸在內的營養(yǎng)素是十分必要的。

2 初始劑量氨基酸對早產兒的影響

小兒氨基酸在初始劑量的使用上國內外差別較大，國內新生兒營養(yǎng)支持臨床應用指南從2005年版到2013年版，氨基酸的起始劑量有了一定增加，但是和國外報道仍有一定差距。由于LBWI需要有更高的蛋白累積目標和新生兒期蛋白的丟失，要求每日予其3.5～4.0g/kg的氨基酸攝入以維持內源性氨基酸的儲存，國外學者推薦對于未成熟兒可直接在生后每日給予2.5～3.0g/kg的氨基酸^[5]。研究結果認為早產兒出生24 h內便可以耐受高濃度氨基酸（3.5g·kg^-1·d^-1） ，還可以增加機體正氮平衡及熱卡攝入^[6]。但國內很多臨床醫(yī)生擔心過高的氨基酸攝入會導致代謝性酸中毒、高氨血癥、腎功不全等并發(fā)癥^[7]，所以氨基酸在早產兒早期營養(yǎng)中的應用仍非常謹慎，導致很多早產兒在住院期間非常低的生長速率，營養(yǎng)不良特別嚴重，從而對其后期恢復及長期的生長發(fā)育非常不利^[8]。國內近年來已經有早產兒應用大劑量應用氨基酸的研究并取得較好的效果^[9]。研究顯示^[10]，起始予大劑量（2.0 g·kg^-1·d^-1）小兒氨基酸劑量組恢復出生體重日齡、靜脈營養(yǎng)天數(shù)、住院天數(shù)均少于小劑量組，體重下降百分比少于小劑量組，頭圍增長大于小劑量組。劉志娟等^[11]研究提示，高劑量小兒氨基酸組（3g·kg^-1·d^-1）對早產兒低出生體重兒并不會對體內酸堿平衡造成影響和出現(xiàn)肝功能損害，而且早產兒能耐受早期給予的大量的氨基酸^[12]。國內大量研究認為，早期給予大劑量氨基酸對機體不會造成損害^[13，14]。

3 營養(yǎng)支持對早產兒生長發(fā)育的影響

由于早產兒出生時低出生體重，營養(yǎng)支持首先是要滿足生長發(fā)育所需，還要滿足追趕生長所需。由于攝入量不足、疾病狀態(tài)、分解代謝旺盛及蛋白質和糖原消耗增加， 極易造成負氮平衡，嚴重影響疾病恢復與生長發(fā)育，部分早產兒還可影響大腦細胞發(fā)育，導致永久性腦損傷^[15]。在早產兒發(fā)育的敏感時期即使短暫的營養(yǎng)供應不足都會對嚴重地影響以后的發(fā)育^[16]。宋朝敏等^[17]研究證實，積極的腸內外營養(yǎng)策略，采用提高蛋白攝入量、增加蛋白營養(yǎng)比能夠優(yōu)化極低出生體重兒的生長。早期蛋白質供應可滿足腦細胞分化和髓鞘的形成^[18]。而且出生后早期給予高能量、高蛋白質的營養(yǎng)支持還能明顯促進早產兒的神經發(fā)育^[19]。王曉東等^[20]研究顯示，積極的早期靜脈營養(yǎng)支持，可以促進極低出生體重兒的生長， 還有益于新生兒早期行為發(fā)育的發(fā)展。李敏敏研究認為，腸外營養(yǎng)聯(lián)合早期腸內營養(yǎng)的早產兒多項體格指標明顯優(yōu)于對照組，并且達到完全腸內營養(yǎng)的時間明顯短于對照組^[21]。研究結果表明^[22]，早期補充充足營養(yǎng)，尤其大劑量氨基酸有利于促進早產兒生長發(fā)育，也為其以后頭圍、體質量、身長、智力等發(fā)展提供基礎，故也是改善其遠期預后的一個方法。

4 小兒氨基酸對早產兒膽汁淤積的影響

臨床研究發(fā)現(xiàn)，長期接受腸外營養(yǎng)支持治療的患兒有發(fā)生肝功能衰竭、肝硬化、凝血障礙、敗血癥等并發(fā)癥的風險，而在早產兒中主要表現(xiàn)為膽汁淤積（ PNAC）^[23]。也有研究顯示，PNAC的發(fā)生可能與早產兒反復感染、肝酶系統(tǒng)未發(fā)育成熟、缺少必需營養(yǎng)素、缺乏腸道喂養(yǎng)以及營養(yǎng)液中存在毒性物質等多因素有關^[24]，但尚無統(tǒng)一結論。目前認為PNAC病因與發(fā)病機制未完全明確，與多種因素有關。有研究表明，極低出生體重兒發(fā)生膽汁淤積性肝炎可能與應用胃腸道外營養(yǎng)前2周攝入過高的氨基酸有關^[25]。有研究發(fā)現(xiàn)積極盡早、盡量高比例腸道營養(yǎng)是降低PNAC的方法之一^[26]。Steinbach等^[27]的臨床研究結果顯示，PN應用時間越長， PNAC發(fā)生率越高。Rangel等^[28]的研究也顯示PNAC的發(fā)生與氨基酸的累積用量有關，而非其起始濃度和增加速度。也有研究認為高劑量的氨基酸亦可促進新生兒膽汁淤積的發(fā)生^[29]。早產兒體內某些氨基酸代謝的酶活性不足，經靜脈直接攝入的一部分氨基酸未能在腸道和肝臟 （首要途徑 ）被充分吸收 、代謝和轉化，引起高蛋氨酸血癥及體循環(huán)中卡尼丁、膽堿和牛磺酸水平低下， 最終導致或促進PNAC的發(fā)生^[30]。

5 靜脈營養(yǎng)與患者免疫功能

眾所周知，IgG能透過胎盤進入胎兒體內，是新生兒體液免疫最重要的一部分 ，隨著年齡增大，IgG會在體內逐漸消耗，IgA、IgM不能透過胎盤傳給胎兒，其在健康新生兒生后處于較低水平^[31]。T淋巴細胞亞群在維持機體正常的免疫功能方面發(fā)揮重要作用， 當不同亞群的數(shù)量和功能發(fā)生異常時 ，可導致機體免疫功能紊亂并誘發(fā)一系列病理變化^[32]。

劉孟妮等研究顯示，高蛋白質組治療后T細胞亞群CD3、CD4、CD4/CD8比值均有明顯增高， 提示早產兒營養(yǎng)中蛋白質的量對調節(jié)細胞免疫狀態(tài)具有促進作用^[33]。大量研究發(fā)現(xiàn)，早期靜脈營養(yǎng)能夠減少住院時間及生理性體質量下降恢復時間等指標且安全性較高;同時能夠提高極低出生體質量兒的發(fā)育及抵抗力，增強消化道和呼吸道的抗感染能力^[34]。孫麗穎等^[35]研究選取了術后發(fā)生肺部感染的低體質量先天性心臟患兒作為研究對象，于術后第1天開始應用小兒氨基酸，第2天加脂肪乳，治療1周后，觀察組動脈血氣指標、血液指標和外周血T淋巴細胞亞群指標均優(yōu)于對照組，患兒的肺部感染持續(xù)時間和抗菌藥物應用時間均短于對照組，提示早期脈營養(yǎng)支持能夠顯著提高患兒的營養(yǎng)水平和免疫功能。

6 早期積極營養(yǎng)支持的安全性和必要性

過去的研究認為大劑量的氨基酸不但可以引起早產兒腎功能損害，同時可能導致代謝性酸中毒等內環(huán)境異常。然而，近年來靜脈營養(yǎng)中增加了必需氨基酸的含量，減少了胱氨酸等的含量，其氨基酸構成更加符合早產兒的生理特點。而胎兒在宮內依賴母體通過胎盤的營養(yǎng)輸送，隨著生后臍帶的結扎，早產兒來源于母體的各種營養(yǎng)素均中斷。由于發(fā)育不成熟，一大部分早產兒生后不可能馬上建立胃腸內喂養(yǎng)。另外，考慮到疾病病情和代謝狀況，生后不會很快給予氨基酸輸注。近年發(fā)現(xiàn)這種滯后的腸外營養(yǎng)策略會導致早產兒代謝危機和早期營養(yǎng)不良，從而引起宮外生長遲緩（EUGR），甚至影響神經系統(tǒng)發(fā)育。

研究發(fā)現(xiàn)，患者出生后，如果不能額外補充蛋白質，單給予葡萄糖供給能量，則每天會丟失蛋白質1.0～1.5g，1周約丟失身體蛋白質的15%左右^[36]，這種丟失在后期是很難彌補的。Stephens等^[37]對124例超低出生體重兒（ELBWI）進行觀察早期營養(yǎng)攝入與校正月齡18個月時的生長發(fā)育與神經運動發(fā)育的相關性。患者平均能量從第1周60kcal/（kg·d）增至第4周105kcal/（kg·d），平均蛋白質攝入從1.8g/（kg·d）增至第4周3.5g/（kg·d），在校正月齡18個月時經多元線性回歸發(fā)現(xiàn)，生后第1周的能量和蛋白質攝入與18月齡的MDI分值密切相關。Radmacher等^[38]發(fā)現(xiàn)早用氨基酸的ELBWI者高血糖的發(fā)生率明顯下降，BUN有所升高，但在正常范圍內，未發(fā)現(xiàn)其他代謝異常，平均住院時間顯著縮短，存活率顯著提高。有研究^[39]認為，起始量2.0～3.0g/（kg·d），遞增速度1.0g/（kg·d）是安全的，最終目標量3.5～4.0g/（kg·d）。同樣，諸多對照研究均顯示在生后24h內使用氨基酸的有效性和安全性，沒有觀察到高血氨、代謝性酸中毒或異常氨基酸譜等代謝紊亂^[40]。國內研究表明，每日2～3g/kg的氨基酸初始攝入量是能夠在早產兒中安全使用的，更有利于早產兒的生長發(fā)育^[41]。

綜上所述，大量文獻研究表明生后早期給予早產低出生體重兒氨基酸是安全的。氨基酸起始劑量目前尚不一致，存在很大差異;初始劑量不同，對患兒的影響有很大差別。文獻研究大都傾向于應用大劑量氨基酸，發(fā)現(xiàn)有利于生后早期生長發(fā)育，對將來體質和智力發(fā)育都是非常有利的。目前為保證靜脈營養(yǎng)中各種營養(yǎng)素的充分利用，采取“全合一”方法，且應用小兒專用氨基酸，其中半胱氨酸、甘氨酸含量較低，并補充了例如牛磺酸、精氨酸等小兒必須氨基酸，有利于降低相關并發(fā)癥發(fā)生。

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