卵泡期長效長方案促排卵早期思考

陳彩虹，郭藝紅

(鄭州大學第一附屬醫院生殖醫學中心，鄭州 450000)

控制性卵巢刺激(COS)是體外受精-胚胎移植(IVF-ET)中的重要環節，亦是IVF-ET成功的關鍵。目前臨床上應用的COS方案主要有黃體期長方案、卵泡期長效長方案、拮抗劑方案、微刺激方案、高孕酮狀態下促排卵(PPOS)方案等，其中卵泡期長效長方案因其能改善子宮內膜容受性、提高胚胎種植率及臨床妊娠率、降低流產率等優點得到了越來越廣泛的應用。然而在其運用過程中亦存在一些困惑，如一些特殊類型患者[比如卵巢低反應(POR)患者、重復周期患者]是否可以從中獲益，以及啟動及促排早期促性腺激素(Gn)劑量如何調整等方面的問題。本文主要從該方案早期適用人群、Gn啟動時機的選擇、囊腫處理及Gn的應用與調整等四方面問題進行思考討論，從而使卵泡期長效長方案得到更合理的應用，使更多患者受益。

一、適用人群

高反應人群是指在COS中對外源性Gn反應異常敏感的人群，包括多囊卵巢綜合征(PCOS)患者及年齡<35歲，體型瘦小者等；主要表現為多卵泡發育及雌激素異常升高，從而導致發生嚴重卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的風險及IVF周期取消風險明顯增加。因此在不影響IVF成功率的前提下，降低OHSS的發生率是卵巢高反應人群促排卵的關鍵。2015年許定飛等[1]發表了一篇回顧性分析報告指出，卵泡期長效長方案應用于PCOS患者其種植率和臨床妊娠率顯著高于拮抗劑方案，且兩種方案的獲卵數及OHSS發生率并沒有顯著性差異，提示卵泡期長效長方案對于卵巢高反應患者可能存在一定優勢。然而我中心數據顯示卵泡期長效長方案雖然可以提高高反應人群的臨床妊娠率，但其發生OHSS的風險也相應的增高。因此在高反應人群中應權衡利弊，根據患者具體情況選擇是否使用卵泡期長效長方案。

POR是在COS中出現的卵巢對外源性Gn刺激反應不佳的一種病理狀態，主要表現為卵巢刺激后卵泡發育數目少，血清雌激素水平低下、Gn使用時間長劑量大、獲卵數少及臨床妊娠率低等。POR的發生率約為9%～24%[2-3]，是目前輔助生殖技術中的難點。2016年波塞冬分組將POR病人分為4組[4]。POR患者的助孕結局相對較差，對于這類患者如何在IVF助孕過程中選擇一種合適的控制性促排卵(COH)方案以獲得高質量的卵母細胞及胚胎，同時改善子宮內膜容受性是助孕成功的關鍵。應用長效GnRH-a降調節后可能會造成垂體過度抑制，導致卵巢對Gn的敏感性下降，因此對于長效GnRH-a降調節能否應用于POR患者尚存在爭議。Kdous等[5]的研究認為短方案優于GnRH-a長方案。Stimpfel等[6]的研究顯示，應用GnRH-a方案的周期其獲卵數、可利用胚胎數和活產率顯著高于拮抗劑周期及自然周期，然而對于長效GnRH-a降調節方案鮮有報道。我中心通過分析比較波塞冬3組及4組患者各方案應用情況，認為在波塞冬3組中，當0.5≤AMH<1.2 ng/ml時，在周期取消率不增加的前提下，卵泡期長效長方案的臨床妊娠率及著床率要高于黃體期長方案及拮抗劑方案，認為臨床上可綜合考慮應用卵泡期長效長方案；然而當AMH<0.5 ng/ml時，其臨床妊娠率及著床率并不優于黃體期長方案及拮抗劑方案。在波塞冬4組中，<40歲、0.5≤AMH<1.2 ng/ml組的患者使用卵泡期長效長方案獲益；而<40歲、AMH<0.5 ng/ml組及≥40歲組患者使用卵泡期長效長方案的臨床妊娠率及著床率沒有明顯提高，且Gn應用天數及劑量明顯增多(相關數據尚未發表)。因此，臨床上應權衡利弊謹慎使用，尤其是對于≥40歲、AMH<0.5 ng/ml的患者更應慎重考慮是否使用。

二、啟動時機的選擇

既往研究顯示單次注射長效GnRH-a 3.75 mg，2周后體內性激素水平可達到完全抑制狀態，注射3～4周后FSH水平開始逐漸恢復，6～7周后E2水平開始上升，7～8周左右LH水平開始上升。若啟動過早，垂體抑制過深，啟動過晚，LH已恢復，均達不到理想效果，因此一般于降調后28～39 d啟動Gn。我中心數據顯示于降調后36～39 d啟動Gn最佳，延遲啟動Gn并不能縮短Gn應用時間，且使促排后期LH升高比例增加，思則凱應用比例升高，增加病人的經濟負擔。

由于各中心采用的檢測方法及判定標準不同，目前衡量垂體降調節的標準難以統一。GnRH-a作用于垂體后，因個體化差異，可能出現Gn啟動時垂體受抑制程度不一致，出現降調不達標或垂體過度抑制的可能。降調不達標主要包括LH及E2水平不達標。如啟動時血清LH水平過高會導致雄激素分泌過多，使卵泡閉鎖，繼而影響卵母細胞的質量；LH水平過高還可能導致卵泡過早黃素化，影響胚胎質量[7]。啟動時E2水平與啟動時卵泡個數及大小等相關，與卵泡不相符的E2升高往往預示著卵泡已在外源性Gn啟動之前開始募集，影響卵泡發育的同步性，繼而影響周期結局。我中心數據亦顯示當啟動時LH>5 U/L，E2>50 pg/ml(183 pmol/L)時，其妊娠率降低，流產率升高。啟動時垂體過度抑制的一個重要表現為啟動時卵泡的直徑過小，數據顯示啟動時卵泡直徑越小，Gn天數長，用量大，卵巢高反應的發生率越高。其原因可能因為垂體抑制過深，卵泡對外源性Gn不敏感或反應低下，從而導致Gn使用天數延長、Gn用量增大；同時大劑量Gn的使用，又可能導致卵巢高反應增加，影響臨床結局[8]。因此卵泡期長效長方案啟動Gn時，要綜合考慮降調節天數、LH水平、E2水平及卵泡直徑等，一般在降調后36～39 d，LH<5 U/L、E2≤50 pg/ml(183 pmol/L)、卵泡直徑>4 mm時啟動最佳。

三、囊腫處理原則

垂體降調節后卵巢囊腫形成是IVF-ET中比較常見的一個并發癥，據文獻報道GnRH-a降調節過程中囊腫形成的發生率在5.5%～53.0%不等[9]。目前認為其發生機制主要為GnRH-a的“flare up”作用誘發了卵泡的提前發育，但是短暫升高的Gn并不足以維持其進一步發育，從而導致囊腫的形成[10]。此外也有研究顯示開始降調節時血清孕酮水平越高，越容易形成囊腫[11]。卵巢囊腫對IVF-ET的影響目前存在爭議，有研究顯示卵巢囊腫會增加周期取消率，影響卵母細胞質量及治療結局[9，12]，亦有研究顯示囊腫穿刺后的獲卵情況、胚胎及妊娠結局與無囊腫形成組無統計學差異[13]。本中心對于長效GnRH-a降調節后出現卵巢囊腫的主要處理方法是穿刺，但要結合整體卵泡情況及E2水平綜合考慮。單個囊腫伴或不伴有E2升高以及多個囊腫不伴有E2升高，建議直接穿刺；但對于多個囊腫伴有E2升高的情況，建議參考整體卵泡情況，若囊腫數量明顯少于目標卵泡群，此時也可以穿刺，但如果囊腫數量接近目標卵泡數，此時穿刺的弊大于利，考慮啟動Gn，啟動時其啟動劑量一定要足量，扳機時應注意胞漿與胞核發育的同步性，可適當延后扳機時間。

四、早期Gn應用與調整

對于卵泡期長效長方案的應用來說，有幾個點尤其關鍵，其一為上述的啟動時機，其二就是促排第6天Gn劑量的調整。促排第6天可能出現以下3種情況：正常反應、高反應及慢反應。關于卵巢慢反應的定義，2011年亞太共識[14]提出以下3點：(1)在卵泡刺激的第6～8天沒有直徑超過10 mm的卵泡；(2)在卵泡刺激的第6天雌激素濃度200 pg/ml(732 pmol/L)；(3)卵泡發育緩慢，卵巢直徑增長由1～2 mm/d減緩至3 d內增長<2 mm。各中心應結合自己中心數據，根據卵泡直徑和雌激素水平判斷卵巢反應情況，慢反應患者應果斷增加Gn劑量，卵巢慢反應加量的一般原則是在增加rFSH劑量基礎上考慮添加LH(HMG或rLH)，卵泡直徑12 mm前添加rFSH，12 mm后添加HMG或rLH。對于特殊人群應根據情況綜合分析添加rFSH或LH，高反應人群發生卵巢慢反應時加量必須慎重，緩慢添加，避免后期因加量過多出現卵巢高反應；對于卵巢正常反應患者，即使LH較低時亦無需調整劑量。對于POR人群，有研究顯示：添加LH可以改善獲卵數及MⅡ率，提高每周期臨床妊娠率及每移植臨床妊娠率[15-16]，因此對于POR人群可根據情況適當提前添加HMG或LH。

綜上所述，應從患者利益最大化的角度考慮是否使用卵泡期長效長方案，使卵泡期長效長方案的應用更加合理，并把握處理好卵泡期長效長方案中早期應用的各個關鍵環節，使患者真正從卵泡期長效長方案中獲益。