超聲引導妊娠囊內胚胎抽吸及MTX注射在瘢痕妊娠中的應用

葉雅萍，蘇志英，何雪梅，施迎迎，王曉燕，廖露瑩，李萍

(廈門大學附屬婦女兒童醫院，廈門市婦幼保健院生殖醫學科,廈門市生殖與遺傳重點實驗室，廈門 361000)

近年剖宮產率逐年升高，剖宮產術后子宮瘢痕妊娠(Cesarean scar pregnancy，CSP)發生率也隨之增高[1-2]。CSP是指受精卵著床于前次剖宮產子宮切口瘢痕處的一種異位妊娠，僅限于早孕期(≤12周)。CSP的發生率為1∶2 216～1∶1 800，占有剖宮產史婦女的1.15%。由于瘢痕處肌壁薄且纖維組織較多，妊娠期及術中和術后大出血、子宮破裂、甚至切除子宮等，嚴重威脅婦女的生殖健康[3-4]。甲氨喋呤(MTX)在婦科常用于腫瘤化療、異位妊娠等方面的治療，因陰道超聲引導下妊娠囊內胚胎抽吸及MTX注射對患者創傷小、費用較低，我院已開展多年。本研究對我院近8年關于陰道超聲引導下妊娠囊內胚胎抽吸及MTX注射和手術兩種治療方法進行比較，現將結果總結報告如下。

資料與方法

一、研究對象與分組

選取廈門大學附屬婦女兒童醫院、廈門市婦幼保健院2011年3月至2018年10月收治的CSP患者為研究對象。

納入標準：有明確的剖宮產史，采用綜合診斷(包括陰道彩超等)確診為CSP，診斷時孕周≤8周且孕囊最大直徑≤5 cm。排除標準：肝腎功能嚴重障礙；米非司酮或MTX使用禁忌者；精神異常或中途退出者；要求藥物保守治療或要求行子宮動脈栓塞術者、陰道流血或腹痛明顯需急診手術者。

CSP診斷標準：CSP早期臨床表現無特異性，常采用血β-HCG、超聲檢查(包括三維彩超)、核磁共振(MRI)等進行綜合診斷。典型超聲表現[5-6]：(1)子宮頸管及宮腔內空虛，未見妊娠囊；(2)妊娠囊位于子宮前壁下段肌層(相當于前次剖宮產子宮切口部位)，部分妊娠囊內可見胎芽和或胎心搏動；(3)子宮前壁肌層連續性中斷，妊娠囊與膀胱間的子宮肌層明顯變薄、甚至消失；(4)彩色多普勒血流顯像(CDFI)：妊娠囊周邊高速低阻血流信號。當超聲檢查無法明確妊娠囊與子宮及其與周圍器官的關系，對孕囊是否植入肌層無法作出準確判斷，進一步采用MRI確診，MRI檢查能清晰地顯示子宮前壁下段內的妊娠囊與子宮及周圍器官的關系。

共納入符合標準的患者206例。所有入組患者知情告知兩種處理方式的利與弊，并自主選擇治療方案：109例行陰道超聲引導下妊娠囊內胚胎抽吸及MTX注射治療(研究組)，97例行手術治療(對照組)。該研究得到廈門大學附屬婦女兒童醫院、廈門市婦幼保健院倫理委員會批準。

二、處理方法

符合入組條件的CSP患者入院后進行常規檢查及評估。完善檢查后均口服米非司酮(湖北葛店人福藥業)25 mg，1次/d，至手術前一天。

1.研究組：行陰道超聲引導下CSP囊內胚胎抽吸及MTX(廣東嶺南制藥)50 mg/m2注射。患者排空膀胱后取膀胱截石位，常規消毒鋪巾，采用17G一次性卵泡穿刺針經陰道超聲引導下穿刺，穿刺線沿著妊娠囊內胚芽部位抽吸，吸凈后依患者體表面積向妊娠囊內注入相應劑量(50 mg/m2)的MTX。注射后觀察30 min，患者無異常情況返回病房。

2.對照組：根據患者病情，予宮腔鏡下CSP病灶清除術、腹腔鏡下CSP病灶清除術和或瘢痕修補術、經陰道CSP病灶清除術和或瘢痕修補術。

三、觀察指標及判定標準

術中總出血量；住院時間及住院總費用；不良反應/并發癥；血β-HCG 降至正常所需時間；臨床治愈率(經治療后患者臨床癥狀消失、盆腔包塊縮小、陰道流血停止、無內出血發生、血β-HCG 降至正常范圍為治愈)等。

四、統計方法

結果

一、患者一般資料

共納入206例CSP患者，患者年齡21～43歲，平均(30.20±2.15)歲，孕次(2～9)次，平均(2.85±0.45)次；距上次剖宮產時間(1.5～21.7)年，平均(4.02±0.95)年；治療前平均包塊直徑大小(3.00±0.65)cm。其中研究組109例，對照組97例，兩組一般情況比較無統計學差異(P<0.05)(表1)。

二、兩組患者臨床治療結果比較

1.總體治愈率：研究組109例，其中8例患者行超聲引導妊娠囊內胚胎抽吸及MTX注射后血HCG下降明顯，但妊娠包塊吸收緩慢改行手術治療，3例患者因血HCG下降不明顯改手術治療，98例痊愈，臨床治愈率為89.9%；對照組97例，均痊愈，治愈率為100%。兩組臨床治愈率比較，無統計學差異(P>0.05)(表2)。

2.平均總出血量、住院時間及住院費用：研究組平均總出血量[(91.8±0.5)ml]、住院費用[(4 836.5±1 842.6)元]均顯著低于對照組[分別為(325.7±256.8)ml、(10 164.5±2 634.8)元](P<0.05)，但研究組平均住院時間顯著長于對照組[(21.1±1.8)d vs.(5.6±2.3)d，P<0.05](表2)。

3.β-HCG下降至正常所需時間：研究組β-HCG下降至正常所需時間顯著長于對照組[(30.2±4.5)vs.(6.5±3.4)d，P<0.05](表2)。

三、兩組患者治療期間并發癥及不良反應發生情況比較

研究組住院期間貧血、中度貧血、重度貧血、失血性休克等并發癥發生率分別為14.68%、4.59%、0%、0%，而對照組分別為40.21%、14.43%、6.19%、2.75%，均有統計學差異(P<0.05)(表3)。

兩組患者住院期間白細胞下降、肝功能損害、藥物性皮炎等不良情況發生率均無統計學差異(P>0.05)(表4)。

表1 兩組一般情況比較(-±s)

表2 兩組患者臨床治療結果比較[n(%)]

注：與研究組比較，*P<0.05

表3 兩組治療期間藥物并發癥發生情況比較[(-±s)，n(%)]

注：與研究組比較，*P<0.05

表4 兩組治療期間不良情況發生比較[n(%)]

討論

剖宮產術后子宮瘢痕妊娠(CSP)是有剖宮產史的女性再次妊娠時，胚胎著床于前次剖宮產時子宮切口的部位。形成CSP可能的機制有：剖宮產手術部位在剖宮產術中子宮下段內膜基底層受損，導致著床部位底蛻膜缺如，形成與宮腔相通的裂隙或竇道，受精卵穿過該處后在剖宮產瘢痕組織內種植[7]。CSP的危害及嚴重程度可從三個方面分析考慮：血HCG的濃度，濃度越高滋養細胞活性越大；剖宮產瘢痕處肌層的厚度，肌層越薄風險越大；瘢痕包塊大小和血流情況。

CSP的處置原則是：早診斷，早終止，早清除。隨著陰道超聲及三維超聲檢查的普及，目前瘢痕妊娠可在早期進行診斷，并進行分型[8-9]。終止妊娠應最大程度減小損傷，盡可能減少患者損傷并保留其生育力。治療方法有藥物治療、手術治療、子宮動脈栓塞術[10]及聯合治療等。國內報道的手術方法有：宮腔鏡手術[11]、宮腹聯合手術[12]。我院目前可實施的手術方法有妊娠物清除術、子宮瘢痕修補術、子宮切除術，可通過開腹、腹腔鏡、宮腹腔鏡或經陰道手術。根據瘢痕妊娠的類型及患者的出血情況選擇不同的術式，在清除妊娠物的同時，切除子宮瘢痕組織并行子宮前壁的修補術。缺點是對患者損傷較大。手術可將瘢痕妊娠物清除，不僅可終止妊娠同時也可修補子宮瘢痕。對于絨毛深部植入子宮瘢痕部位且沒有生育要求者，可考慮行妊娠物清除術和子宮瘢痕修補術。子宮切除術只在緊急情況下術前或術中發生無法控制的大出血危及生命時，為挽救患者生命或患者無生育要求時選擇。

藥物治療：目前較為公認的治療藥物是MTX。有超聲引導下單劑量妊娠囊內局部注射MTX+吸刮術、MTX+子宮動脈栓塞術等方法。MTX是二氫葉酸還原酶抑制劑，高度親和二氫葉酸還原酶[4]，抑制二氫葉酸還原成四氫葉酸，從而抑制細胞內胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸合成，最終抑制細胞DNA的生物合成[13-14]，使滋養細胞死亡，絨毛變性壞死致胚胎死亡。MTX可有效降低病灶的局部血流量。同時可抑制滋養細胞生長，阻斷胚胎發育所需養分[15]，抑制滋養細胞的代謝，嚴重阻礙滋養細胞的生長，使胚胎停止發育、壞死和脫落。MTX常見的不良反應包括胃腸道反應、肝腎損傷、骨髓抑制及生殖功能減退等。目前暫無單獨肌肉注射MTX治療CSP取得效果的隨機對照研究，一篇單獨肌肉注射MTX治療CSP的研究是將所有入組對象分為4組，HCG<5 000 U/L且B超示孕囊≤2 cm，而HCG高或者孕囊大的患者使用其他方法治療[16]。單純全身應用MTX療效欠佳，考慮原因可能為瘢痕處纖維組織形成，該處血運不豐富，藥物濃度達不到預期效果。且單純藥物治療時間長，特別是當血β-HCG水平>5 000 U/L[17]時，更易導致子宮破裂、大出血從而延誤治療時機。采用MTX肌注+清宮術的作用效果優于單一藥物治療，但出血較兇險。另外，直接單純刮宮或吸宮術有導致子宮破裂風險[18]，一般不推薦應用。因CSP患者HCG值高、瘢痕妊娠部位可見孕囊，我院針對CSP患者不單獨藥物治療。雙側子宮動脈栓塞術多為暫時性，栓塞一定時間后血管可復通，適用于急性大出血要求保留生育功能的患者。但這種治療方法需在有介入治療手段的醫院開展。由于我院無法行動脈栓塞術，故給予藥物治療或手術治療，要求行子宮動脈栓塞術的患者給予轉至綜合醫院治療。

Feichtinger等[19]研究指出，使用相同劑量的MTX，采用妊娠囊內局部注射與全身用藥相比，不良反應并沒有增加；超聲引導下妊娠囊內注射MTX治療瘢痕妊娠定位精準，用藥不良反應少；且妊娠囊內局部注射MTX與手術治療恢復正常月經需要的時間相似，表明妊娠囊內局部注射MTX對子宮內膜和卵巢功能無明顯影響。本研究以MTX作為治療藥物，超聲引導妊娠囊內注射藥物，不足之處是需要住院時間較長、血β-HCG值下降及病灶吸收緩慢、有改手術治療可能，這些與其他學者報道類似[20]。但是這種治療方法具有如下優點：(1)藥物準確注射到妊娠囊內；(2)在妊娠囊內形成局部較高的藥物濃度，可提高藥物對胚胎的殺傷力；(3)減低全身用藥的不良反應。本研究結果發現，經陰道超聲引導妊娠囊內胚胎抽吸及MTX注射治療臨床CSP治愈率與手術組比較無統計學差異，患者貧血發生率較手術組顯著減少。雖然妊娠囊內局部藥物治療β-HCG下降至正常所需時間、平均住院時間較手術組延長，但平均總出血量、平均住院費用、住院期間貧血、中度貧血、重度貧血、失血性休克等并發癥較手術組明顯減少，而白細胞下降、肝功能損害、藥物性皮炎等不良情況發生率均無統計學差異。

MTX妊娠囊內局部治療，應堅持隨訪血β-HCG下降情況，直至降至正常。因藥物保守治療隨時會發生嚴重的子宮異常出血，需在有條件的醫院進行，術后每3～7 d天復查血β-HCG下降情況并結合超聲檢查以決定是否需要進一步處理。部分患者在妊娠囊內局部注射MTX術后短期內會出現子宮瘢痕處包塊增大，但無血流信號，如血HCG下降明顯可不予特殊處理，若包括持續增大、HCG下降不理想或升高，應盡快手術治療。本研究中研究組共98例痊愈，臨床治愈率為89.9%，8例患者血HCG下降明顯，但妊娠包塊吸收緩慢；3例患者血HCG下降不明顯，均在我們及時隨訪HCG和復查陰超的情況下及時發現，予改手術治療。

綜上所述，剖宮產患者再次妊娠面臨著種種風險，對于無生育要求的婦女，推薦使用長期且有效的避孕方法，以避免CSP的發生。治療后的隨訪與避孕宣教具有非常重要的意義[6]。超聲引導下妊娠囊內注射MTX操作簡單易行，局部給藥濃度高，有效降低患者血β-HCG濃度及縮小包塊，住院費用、并發癥及不良反應少，治療效果確切，具有較好的臨床應用價值，應予推廣。