首發于胸椎的小細胞神經內分泌癌誤診為膽囊炎1例分析

郭夢，張倩，邵雪，魏麗娜，趙芮，李東復

吉林大學第二醫院肝膽胰內科，長春130041

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤[1]，可發生在全身各個組織和器官，而不同部位的NEN又有不同的特點，本文對吉林大學第二醫院收治的1例首發于胸椎的小細胞神經內分泌癌誤診為膽囊炎的患者進行分析，總結其診療經過并復習相關國內外文獻，對其臨床特點及誤診原因進行分析，旨在為臨床減少誤診誤治提供參考。

1 病歷資料

患者男，64歲，主訴：間斷性腹部疼痛4個月，加重半個月。2018年1月4日患者無明顯誘因出現腹痛，呈間斷性，性質為隱痛，右上腹為著，無后背部放散痛，與進食及體位改變無關，伴有腹脹，未診治。2018年3月12日再次出現腹痛，性質及部位同前，就診于吉林大學第二醫院門診，行腹部彩超提示膽囊壁毛糙、膽囊多發結石，診斷為“膽囊結石伴膽囊炎”，口服“消石利膽膠囊”等藥物治療，腹痛癥狀略緩解，2018年4月28日腹痛加重，性質為銳痛，部位同前，有后背部放散痛，遂入住吉林大學第二醫院肝病科。病程中，患者飲食、睡眠差，4天未排大便，小便正常。2018年3月至2018年5月患者體重減輕約10 kg。

2 查體

患者生命體征平穩，腹壁柔軟，劍突下及右上腹壓痛，無反跳痛及肌緊張，Murphy征可疑陽性。胸腰椎生理曲度正常，約T8～10右側椎旁壓痛陽性、叩擊痛陽性。余未見明顯陽性體征。

3 輔助檢查

血常規、生化檢查、腫瘤標志物均未見明顯異常。胸部計算機斷層掃描（CT）示：胸9～10椎旁占位性病變，建議磁共振成像（MRI）進一步檢查，考慮神經源性腫瘤可能性大。胸椎MR（I圖1）：約T8～9骨質、椎管內、周圍間隙內異常信號影，待除外轉移所致，建議進一步檢查。為明確原發病灶，行正電子發射斷層顯像/計算機斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）提示：脊柱右旁（約平胸椎8～9水平）伴糖代謝增高的團塊影，考慮為惡性腫瘤（malignant tumor，MT），神經來源可能，鄰近第8、9胸椎及右側第8、9后肋受侵，余部位臟器未見腫瘤病變。

圖1 64歲男性小細胞神經內分泌癌患者的磁共振胸椎平掃圖像

4 治療經過

為行進一步治療，患者于2018年5月22日轉入吉林大學第二醫院脊柱外科，于2018年5月31日在全身麻醉下行胸椎后路椎板減壓病灶清除骨水泥填充植骨融合內固定。術后病理結果回報如下：惡性腫瘤（胸椎腫瘤）。免疫組化染色結果：細胞角蛋白（cytokeratin，CK）（AE1/AE3）（+）、波形蛋白（vimentin，Vim）（-）、突觸素（synaptophysin，Syn）（+）、CD56（+）、甲狀腺轉錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）（+）、細胞角蛋白 5/6（cytokeratin 5/6，CK5/6）（-）、p63（-）、P40（-）、白細胞共同抗原（leucocyte common antigen，LCA）（-）、細胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）（+）、細胞角蛋白20（cytokeratin 20，CK20）（-）、Ki-67陽性率80%，支持小細胞神經內分泌癌的診斷，該患者術后于吉林大學第二醫院放療科行洛鉑+依托泊苷化療方案治療1個周期（共4天），但由于不能耐受化療藥物引起的不良反應，停止化療，于門診行30次放療，但由于小細胞神經內分泌癌的惡性程度高，病情控制不佳，隨訪1年，患者出現全身多處轉移，與家屬溝通后，現處于對癥治療中。

5 討論

根據NEN的形態學、增殖活性及分化程度，可將其分為神經內分泌瘤、神經內分泌癌及混合型腺神經內分泌癌[2]。分化差的神經內分泌癌包括小細胞癌和大細胞癌。小細胞神經內分泌癌的發病率低，惡性程度高，預后差[3]。臨床上通常將NEN分為功能性NEN和非功能性NEN，非功能性NEN通常表現為局部占位的壓迫癥狀；功能性NEN能產生大量的生長因子、多肽、生物活性胺和激素，這些激素的分泌可能會引起特定的癥狀，如與腫瘤相關的腹瀉和面色發紅、由胃泌素瘤引起的Zollinger-Ellison綜合征、與過量的兒茶酚胺產生有關的高血壓和其他表現（如嗜鉻細胞瘤）、與過量胰腺血管肽產生有關的Verner-Morrison綜合征、由促腎上腺皮質激素分泌過多導致的庫欣綜合征，以及與胰島素、胰高血糖素和其他多肽類物質分泌過多有關的癥狀[3]。本例患者主要表現為胸椎占位壓迫神經引起的疼痛，無典型類癌綜合征臨床表現，為非功能性神經內分泌癌。

關于診斷情況，NEN的腫瘤標志物及常規生化檢查通常沒有特異性[4]。胃鏡及腸鏡為侵入性檢查，但可以直視病變部位，成像清晰，觀察范圍比較廣，可以提高臨床診療的準確性[5]。CT檢查在NEN原發病灶及肝轉移中的探測均有較高的應用價值；MRI是可靠的定性診斷方法，對損傷、壞死、囊腫、出血和脂肪的病變較為敏感，但對鈣化不敏感；PET/CT在腫瘤分期、療效評價和預后預測方面起著重要作用，其能夠識別腫瘤、淋巴結浸潤和癌腫的轉移擴散[6-7]。

目前，NEN的診斷主要依靠病理檢查和免疫組化檢查。通常由3個免疫組化染色標志物組成小組用于支持NEN的診斷：包括嗜鉻素A、Syn、CD56，并將其與腺癌區分開來。已有文獻報道，NEN患者的Syn陽性率為94.1%，嗜鉻素A陽性率為70.6%，依據Ki-67指數和核分裂象數可以對NEN進行分類和分級[8-9]。本例患者初診時被誤診為膽囊結石伴膽囊炎，其與NEN的治療方案不同，因而誤診將影響患者治療方案的實施。分析本例患者誤診原因可能有以下幾點：首先，本病臨床少見，本例患者右上腹疼痛、劍突下及右上腹壓痛，腹部彩超提示膽囊結石，口服消石利膽膠囊后癥狀緩解，故腹痛原因考慮為膽囊結石伴膽囊炎。其次，胸椎部位的NEN發病率低，癥狀多不典型，易誤診。初診時未行系統檢查，未及時鑒別診斷。

目前，針對NEN臨床首選以手術為主的綜合治療方案，而手術切除的范圍和方式取決于腫瘤的性質、大小和部位、入侵的深度及淋巴結轉移等情況。由于神經內分泌癌與肺小細胞癌分子結構類似，依托泊苷+順鉑組成的EP方案也可用于治療肺外低分化神經內分泌癌，手術治療聯合化療可提高患者的治療效果，改善預后[10]。介入治療通常用于NEN肝轉移患者，動脈栓塞可使腫瘤病灶體積縮小[11]。近年來，靶向藥物依維莫司和舒尼替尼在胰腺內分泌腫瘤的治療中表現出了良好的效果，而靶向藥物依維莫司對其他NEN的治療也在觀察之中[12]。

Pape等[13]研究發現，Ki-67指數＜2%的NEN患者的生存率與Ki-67≥2%的NEN患者比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。肺外小細胞癌患者的預后較差，5年生存率約為10%，中位生存期小于1年[14]。本例患者Ki-67指數為80%，病理類型為小細胞癌，預后差。

綜上所述，首發于胸椎的神經內分泌癌是一種罕見的NEN，因其不典型的臨床癥狀，易被誤診，所以，臨床醫師要加強對該病的認識，以盡早診斷，盡早給予患者合理的治療，延長生存期。由于本病臨床罕見，患者的生存時間短，因此很難進行隨機臨床試驗，這將對未來治療的進展產生阻礙。