早期與穩定期肺康復對急性期慢性阻塞性肺疾病病人影響的系統評價

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是呼吸系統的常見病與多發病，是全球死亡原因的第4位，預計到2020年將位居全球死亡原因的第3位[1]。急性期慢性阻塞性肺疾病(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是COPD病人死亡的重要原因，嚴重降低病人生活質量和生存率，造成巨大的經濟負擔[2-3]。肺康復是目前針對慢性呼吸系統疾病的個體化綜合干預措施[4]。2009年，Clini等[5]提出了AECOPD病人早期肺康復的可行性，此后許多研究證明了早期肺康復能提高AECOPD病人的生命質量、運動能力，降低再入院率和縮短住院時間[6-9]。同時，王謀等[10-11]提出早期干預能夠改善病人的抑郁與焦慮狀況。2018年英國國家衛生與臨床優化研究所的指南[12]指出，與延遲期相比，早期肺康復在治療和預后方面更加有效。但長期以來臨床上肺康復主要用于穩定期的病人[13]，急性住院期間即開始肺康復干預的研究較少，且一直存在爭議。有研究證明，早期肺康復不會降低再入院率，12個月內的死亡率更高，急性期的肺康復療效并不明顯[14-15]，且急性期轉診率很低，僅3%～16%的病人接受早期干預[16-22]。2017年歐洲呼吸學會(ERS)和美國胸科學會(ATS)的指南[17]指出AECOPD病人不宜在住院期間進行肺康復。總之，目前關于AECOPD病人早期肺康復的療效、安全性與可行性等結論存在不一致性，如何選擇合適的時機進行肺康復，來獲得更好的效益，并未進行系統評價。本研究通過擴大樣本量和檢索范圍來增加檢驗效能，為AECOPD病人早期肺康復干預提供有力證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準

①隨機對照試驗(RCT)；②診斷為AECOPD病人；③干預措施：試驗組為早期肺康復，對照組為延遲期或穩定期肺康復；④結局指標：包括肺功能、英國呼吸困難指數(MRC)、6 min步行測試(6MWT)、運動耐力、焦慮、抑郁狀態、生活質量、依從性、中途退出率、總康復時間等其中1項指標的研究。

1.1.2 排除標準

①原始研究中無有效數據可提取、數據不完整或統計方法不正確文獻；②題目雖為AECOPD病人，但干預措施不在急性加重期早期進行；③非中文和英文文獻；④伴嚴重呼吸衰竭、其他嚴重疾病的病人或試驗組干預措施為進行太極拳、八段錦等特色療法。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、the Cochrane Library、OVID、CINAHL、中國知網、維普、萬方等數據庫，檢索時限為2008年9月1日—2018年9月1日。采用主題詞和自由詞結合的方式進行檢索，為確保查全率，主動追蹤所納入文獻的參考文獻。英文檢索詞為“AECOPD”“acute exacerbation of COPD”“exacerbations in chronic obstructive pulmonary diseases”“pulmonary disease,chronic obstructive”“chronic obstructive lung disease”“chronic obstructive pulmonary disease”“early versus delayed pulmonary rehabilitation”“randomized controlled trial”等。中文檢索詞為“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”“COPD急性加重期病人”“慢阻肺急性加重”“肺疾病，慢性阻塞性”“早期肺康復”“不同時期肺康復”“隨機對照試驗”等。PubMed檢索策略如下：

#1 AECOPD

#2 acute exacerbation of COPD

#3 COPD exacerbations

#4 exacerbations in chronic obstructive pulmonary diseases

#5 pulmonary disease,chronic obstructive[MeSH]

#6pulmonary disease,chronic obstructive/nursing/organization and administration/prevention and control/therapy

#7 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6

#8 PR

#9 early pulmonary rehabilitation

#10 early versus delayed pulmonary rehabilitation

#11 early versus late pulmonary rehabilitation

#12 #8 OR #9 OR #10 OR #11

#13 randomized controlled trial[MeSH]

#14 controlled clinical trial

#15 randomized

#16 randomly

#17 #13 OR #14 OR #15 OR #16

#18 #7 AND #12 AND #17

1.3 文獻篩選與資料提取

將檢索結果導入EndNote，剔除重復文獻，由2名研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，對比最終結果，若存在爭議與第3方討論仲裁。對數據報告不全的文獻，及時聯系作者獲取原始數據，以確定最終納入的文獻。提取一般資料：①納入研究一般情況，題目、作者、發表時間、地區等；②試驗設計，研究類型、研究方法、樣本量、抽樣方法、診斷標準、混雜因素、結局指標、主要結果；③干預措施、干預時間、病程、病情等。

1.4 質量評價

使用Cochrane網站提供的RCT的質量評價標準：是否隨機分配；是否分配隱藏；是否進行盲法；數據是否完整；是否有選擇性報告結果可能；是否有其他偏倚。憑以上6條標準做出“偏倚風險高”“偏倚風險低”和“不清楚”的判斷。完全滿足偏倚風險低的標準為A級證據；部分滿足為B級證據；完全是高度偏倚風險為C級證據，此過程由2名研究員獨立進行。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.3進行數據合并，納入研究的異質性應用Q 檢驗，當P>0.05，I2≤50%時，認為研究間異質性可接受，使用固定效應模型，反之使用隨機效應模型并結合專業知識對異質性進行解釋和說明。本研究數據的分類變量采用(OR)為統計量，連續性變量采用(MD)為統計量，區間估計均以95%可信區間(CI)表示。異質性較大并無法排除或者結果無法合并者，選擇放棄Meta分析，只進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索國內外相關文獻271篇，閱讀全文后最終共納入8項RCT[10-11，15，20-21，23-25]。文獻篩選流程圖見圖1。納入研究基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

納入研究國家 樣本量(例) 試驗組對照組 干預時間 試驗組對照組 干預措施干預周期結局指標梁少英[11]2012中國2620急性期穩定期呼吸鍛煉、步行鍛煉8周①②③④⑤⑦汪鵬等[24]2017中國45 45急性期穩定期康復宣教、排痰訓練、步行鍛煉12周①②③錢紅玉等[25]2015中國5839急性期穩定期康復宣教、有氧呼吸、排痰訓練、步行鍛煉12周①②③④⑥Puhan等[15]2012瑞士19 17急性期穩定期步行鍛煉、健康教育12周②④⑥王謀[10]2017中國3737急性期穩定期康復宣教、有氧呼吸、排痰訓練、步行訓練4周⑤Revitt等[23]2018英國24 12急性期穩定期步行訓練、健康教育6周③⑥李毅等a[20]2016中國126 178 急性期穩定期康復宣教、有氧呼吸、排痰訓練、步行鍛煉12周⑥⑦李毅等b[21]2016中國126 178 急性期穩定期康復宣教、有氧呼吸、排痰訓練、步行鍛煉12周⑤

注：①為肺功能；②為生活質量；③為運動耐力；④為呼吸困難分級；⑤為焦慮、抑郁水平；⑥為中途退出率；⑦為總康復時間

2.2 納入文獻質量評價(見表2)

表2 納入文獻質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 早期肺康復對AECOPD病人肺功能的影響

共3篇文獻[11,24-25]對肺功能進行了分析，但梁少英[11]進行的為差值比較，無法合并，僅合并了汪鵬等[24]和錢紅玉等[25]的結果，1 s用力呼氣容積(FEV1)異質性可接受(I2=0%，P=1.00)，采用固定效應模型，MD=0.03,95%CI(-0.08，0.14)，P=0.58。用力肺活量(FVC)異質性可接受(I2=0%，P=0.96)，采用固定效應模型，MD=0.04，95%CI(-0.15，0.24)，P=0.66。梁少英[11]研究中FVC、用力肺活量百分率(FVC%)、FEV1、1 s用力呼氣率(FEV%)差值比較顯示，早期肺康復對AECOPD病人肺功能無明顯改善(P>0.05)，3項研究結論一致。見圖2。

圖2 早期肺康復對AECOPD病人肺功能影響的Meta分析

2.3.2 早期肺康復對AECOPD病人呼吸困難的改善效果

3篇文獻[11,15,25]采用英國研究理事會給出的呼吸困難量表(Medical Research Council，MRC)對呼吸困難水平進行了分析，Puhan等[15]的效果評價時間與其他2篇文獻存在差異，且只是對差值進行了分析，故只對其中2項研究進行Meta分析，異質性可接受(P=0.38,I2=0%)，采用固定效應模型，MD=-0.39，95%CI(-0.70，-0.08)，P=0.01，差異有統計學意義，急性期早期干預能改善病人的呼吸困難癥狀。Puhan等[15]的研究發現只有在6個月之內進行肺康復，呼吸困難才會明顯減輕(P=0.028)。見圖3。

圖3 早期肺康復對AECOPD病人呼吸困難改善的Meta分析

2.3.3 急性期早期肺康復對提高運動耐力的效果

共4篇文獻[11,23-25]對運動耐力進行了探討，但由于評價指標不完全一致，無法進行Meta合并，因此只進行描述性分析，錢紅玉、汪鵬等[24-25]研究顯示，試驗組與對照組的6MWD結果分別為(369.02±33.93)m、(344.38±38.24)m；(385.13±50.32)m、(330.10±30.30)m；梁少英[11]研究的 6MWT差值結果為(58.14±66.01)m、(20.56±33.56)m；Revitt等[23]采用遞增負荷往返步行試驗(ISWT)，其結果為[28.67(5.85，51.49)]m、[40.00(-139.37，59.37)]m，但其文獻存在樣本量較小的問題。4篇研究結果差異均有統計學意義(P<0.05)，結論一致。

2.3.4 急性期早期肺康復對抑郁、焦慮水平的影響

共3篇文獻[10-11,21]對病人抑郁、焦慮水平進行了分析。①抑郁水平：異質性可接受(I2=0%，P=0.98)，采用固定效應模型，MD=-1.51，95%CI(-2.22,-0.81)，P<0.000 1。見圖4。②焦慮水平：異質性可接受(I2=0%，P=0.51)，故采用固定效應模型，MD=-0.31，95%CI(-2.34,1.72)，差異無統計學意義(P=0.77)。見圖5。

圖4 急性期早期肺康復對改善抑郁水平貝克抑郁量表(BDI)評分情況的Meta分析

圖5 急性期早期肺康復對改善焦慮水平狀態-特質焦慮問卷(STAI)評分情況的Meta分析

2.3.5 急性期早期肺康復對生活質量的影響

共4篇[11,15,24-25]文獻對生活質量進行了報道，但由于評價指標不統一，因此只進行描述性分析。梁少英[11]、汪鵬等[24]生活質量問卷(SGRQ)評分結果分別為：兩組比較差值為(-16.77±17.03)分、(-5.93±12.68)分，總分為(45.20±6.81)分、(60.15±6.60)分，試驗組SGRQ評分降低明顯(P<0.05)；錢紅玉等[25]報道，試驗組與對照組COPD生活質量問卷(CAT)評分分別為(18.76±6.39)分、(21.08±7.11)分，差異有統計學意義(P<0.05)；Puhan等[15]采用慢性呼吸病問卷(CRQ)對健康相關生命質量(HRQOL)進行評價，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3.6 急性期早期肺康復對完成情況和總康復時間的影響

共4篇文獻[15,20,23，25]對病人的完成情況進行了對比。①退出率：錢紅玉[25]、Puhan等[15]、Revitt等[23]的研究均為小樣本試驗，李毅[20]的樣本量>100例，與之合并會帶來較大的異質性，因此不進行合并。異質性可接受(I2=0%，P=0.63)，OR=1.10，95%CI(0.50，2.42)，P=0.82；見圖6。②總康復訓練時間(h)：異質性可接受(I2=0%，P=0.85)，MD=-20.16，95%CI(-24.10,-16.23)，P<0.000 01；同時梁少英的研究顯示，對照組的步行鍛煉、呼吸鍛煉、總康復次數和時間、次數均高于試驗組(P<0.05)。見圖7。

圖6 急性期早期肺康復對退出率的Meta分析

圖7 急性期早期肺康復對總康復訓練時間情況的Meta分析

3 討論

AECOPD是造成COPD病人病情惡化的重要原因，病人常需額外的藥物治療，嚴重時增加病人病死率[24]。肺康復對COPD病人的效果已被廣泛證實，成為穩定期COPD的管理的重要環節[25-26]。近年來，許多研究[5-9,24-25,27-28]提出AECOPD早期肺康復有助于打破惡性循環，減輕或逆轉不良結局，對其治療與預后有重要意義。本研究共納入了8篇國內外已發表的RCT，所有文獻采用統一的納入及排除標準，均對基線資料進行分析，僅1篇文獻交代分配隱藏，且納入文獻大多樣本量較小，方法學質量評價B級，可能存在一定的測量與發表偏倚。本研究對生活質量改善方面還需要在統一評價指標后進一步論證。

4 本研究的局限性

①僅納入中英文文獻，存在語言偏倚。②納入的研究存在同一研究部分評價指標不一致或不同研究間使用的量表不統一，導致無法合并或合并時同一指標研究數目偏少。③4篇文獻對失訪情況未進行意向分析，可能影響結果的真實性。④雖然研究對象均為AECOPD病人，但治療過程、人群分布、病人病情、干預時間、評價時間等非處理因素并不完全一致，可能會導致結果出現差異。⑤納入研究的數量與質量不高，證據強度欠缺。

5 對未來研究的建議與展望

盡管目前支持AECOPD早期康復的文獻越來越多，但仍然缺乏高質量的證據，早期干預對AECOPD病人是否有效、安全以及如何聯合醫師、護士、康復師共同制定統一、有效的早期肺康復模式是目前要解決的重要問題。基于本研究結果，今后需要更多的RCT，并加深對時機以及其安全性、可行性、病人心理狀態、結局評價的標準等方面進一步研究，并制定合理的納入及排除標準。結果處理時應當納入所有入組分配的病人，并進行敏感性分析。最后應適當擴大樣本量，降低因退出或失訪而產生的影響。

本研究結果顯示，急性期早期肺康復干預能夠改善AECOPD病人呼吸困難和抑郁狀況，提高運動耐力。但肺功能和焦慮水平無明顯改善，且依從性低。基于目前研究數量與質量的限制，將來還需要大樣本和更嚴謹的試驗設計來進一步論證。