維生素D治療川崎病的療效及其對血清促炎因子的影響

黃鈴 孫冰 蔡金美

摘要：目的 ?探究維生素D聯(lián)合靜脈用免疫球蛋白及阿司匹林對川崎病的療效以及對血清促炎性細胞因子IL-21、IL-23及IL-27水平的影響。方法 ?選取我院2018年1月～2019年5月治療的60例急性川崎病患兒，隨機分為對照組和觀察組，各30例，對照組患兒給予靜脈滴注丙種球蛋白，同時在飯后口服阿司匹林腸溶，觀察組患兒在對照組基礎(chǔ)上給予口服維生素D治療。比較兩組冠狀動脈損害發(fā)生率、丙種球蛋白無反應(yīng)比例、IVIG不良反應(yīng)發(fā)生率、退熱時間、治療前后血白細胞、C反應(yīng)蛋白、血沉、血小板、IL-21、IL-23及IL-27水平。結(jié)果 ?觀察組冠狀動脈損害發(fā)生率、丙種球蛋白無反應(yīng)比例、IVIG不良反應(yīng)發(fā)生率、退熱時間均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組白細胞、C反應(yīng)蛋白、血沉、血小板均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后兩組血清IL-21、IL-23及IL-27水平均較治療前下降，且觀察組下降水平高于比對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 ?維生素D聯(lián)合靜脈用免疫球蛋白及阿司匹林在川崎病患兒治療過程中，效果顯著，有助于改善患兒血清指標，值得應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：川崎病;免疫球蛋白;阿司匹林;維生素D

中圖分類號：R725.4 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.18.025

文章編號：1006-1959（2019）18-0081-03

Abstract：Objective ?To investigate the effects of vitamin D combined with intravenous immunoglobulin and aspirin on Kawasaki disease and the levels of serum proinflammatory cytokines IL-21， IL-23 and IL-27. Methods ?60 patients with acute Kawasaki disease who were treated in our hospital from January 2018 to May 2019 were randomly divided into control group and observation group， 30 cases in each group. The control group received intravenous infusion of gamma globulin. Oral aspirin was orally administered after meals， and the patients in the observation group were given oral vitamin D treatment on the basis of the control group. The incidence of coronary artery lesions， gamma globulin non-response ratio， IVIG adverse reaction rate， fever time， white blood cells， C-reactive protein， erythrocyte sedimentation rate， platelets， IL-21， IL-23 and IL-27 were compared between the two groups. Results ?The incidence of coronary artery lesions， gamma globulin non-response ratio， IVIG adverse reaction rate and fever time were lower in the observation group than in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the white blood cells and C-reactive protein were observed. The blood sedimentation and platelet counts were lower than the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the serum levels of IL-21， IL-23 and IL-27 decreased， The decrease in the observation group was higher than that in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion ?Vitamin D combined with intravenous immunoglobulin and aspirin in the treatment of children with Kawasaki disease， the effect is significant， which helps to improve the serum index of children， it is worth applying.

Key words：Kawasaki disease;Immunoglobulin;Aspirin;Vitamin D

川崎?。╩ucocutaneous lymph node syndrome，MCLS）是嬰幼兒及兒童最常見急性自限性全身性血管炎癥疾病，目前標準治療方案為靜脈用免疫球蛋白加阿司匹林，該方案使冠狀動脈病變發(fā)生率有所下降[1]。但仍有9.5%～20.3%患兒接受靜脈輸注靜脈用免疫球蛋白沖擊治療后出現(xiàn)IVIG抵抗，此類患兒是川崎病并發(fā)冠狀動脈病變的高危人群。炎癥因素是冠狀動脈損傷的重要誘因，其中IL-21、IL-23和IL-27均是促炎細胞因子，參與多種炎癥性疾病。近年來研究發(fā)現(xiàn)維生素D參與調(diào)控機體免疫平衡穩(wěn)態(tài)，其在川崎病治療中鮮有報道[2]。據(jù)此，本研究擬探討維生素D聯(lián)合靜脈用免疫球蛋白及阿司匹林對川崎病療效及對血清IL-21、IL-23及IL-27等促炎細胞因子的影響，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選取九江市婦幼保健院2018年1月～2019年5月就診治療的60例急性川崎病患兒，采用抓鬮方法隨機分為對照組和觀察組，各30例。納入病例均符合川崎病的流行病學(xué)特點及美國兒科和風(fēng)濕病協(xié)會2004年制定的川崎病診斷標準和2006版中華醫(yī)學(xué)會川崎病專家共識，排除嚴重的肝腎功能不全患兒。對照組中男性14例，女性16例，年齡2個月～6歲，平均年齡（3.50±0.65）歲;觀察組中男性15例，女性15例，年齡2個月～6歲，平均年齡（3.40±0.55）歲，兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。研究方案報醫(yī)院倫理委員會批準，患兒家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法 ?對照組患兒給予靜脈滴注5%丙種球蛋白（山西康寶生物制品股份有限公司，國藥準字S19994004，2.5 g/瓶）50 ml，劑量為每次1.0 g/kg， ? ? 1次/d，8～10 h輸完，連用2 d為1療程;飯后口服阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20171021，100 mg×30 片），劑量為30～80 mg/（kg·d），分3次口服，熱退3 d后可酌情減至3～5 mg/kg至基本治療方案結(jié)束， 治療時間依據(jù)病情治療至痊愈;觀察組在對照組基礎(chǔ)上，同時口服維生素D（青島雙鯨藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20113033，400 IU×12?！?板），1粒/次，1次/d，給藥時間至上述基本治療方案結(jié)束或患兒痊愈。

1.3檢驗指標 ?抽取入院治療前及治療熱退3 d后靜脈血10 ml，其中5 ml采用EDTA抗凝，另5 ml分裝至干燥管中。分別用于以下實驗：①邁瑞5800全自動血液分析儀測定兩組治療前后WBC和PLT等指標;西門子500特定蛋白儀測定兩組治療前后CRP濃度;邁瑞全自動血沉儀測定兩組治療前后血沉的變化;檢測前保證儀器運行正常，室內(nèi)質(zhì)控在控。②酶聯(lián)免疫吸附試驗測定兩組治療前后IL-21、IL-23及IL-27等的變化。IL-21 Human ELISA Kit（InvitrogenTM）、IL-23 Human ELISA Kit（InvitrogenTM）和IL-27 Human ELISA Kit（InvitrogenTM）均購自美國Invitrogen公司。所有操作嚴格參照說明書。

1.4觀察指標 ?比較兩組冠狀動脈損害發(fā)生率、丙種球蛋白無反應(yīng)比例、IVIG不良反應(yīng)發(fā)生率、退熱時間、治療前后血白細胞、C反應(yīng)蛋白、血沉、血小板、IL-21、IL-23及IL-27水平。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 ?使用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析，計數(shù)資料使用[n（%）]表示，比較采用？字2檢驗，計量資料以（x±s）表示，比較采用獨立樣本t檢驗或單因素方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組冠狀動脈損害發(fā)生率、丙種球蛋白無反應(yīng)比例、IVIG不良反應(yīng)發(fā)生率及退熱時間比較 ?觀察組冠狀動脈損害發(fā)生率、丙種球蛋白無反應(yīng)比例、IVIG不良反應(yīng)發(fā)生率、退熱時間小于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組患兒治療后血液常規(guī)檢查指標比較 ?治療后觀察組白細胞、C反應(yīng)蛋白、血沉、血小板低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3兩組治療前后血清IL-21、IL-23及IL-27水平 ?比較 ?治療后兩組血清IL-21、IL-23及IL-27水平均較治療前下降，且觀察組下降水平高于比對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3討論

川崎病是一種多發(fā)于五歲以下嬰幼兒的急性全身性血管炎綜合征，冠狀動脈損傷是川崎病的主要危害 [3，4]。其發(fā)病機制至今尚不明確，有研究發(fā)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)紊亂可能是川崎病的主要機制之一，如炎癥因子如 TNF-α、IL-6、IL-10 等在川崎病發(fā)病過程中起到了重要作用[5，6]。當(dāng)前臨床上川崎病標準治療方案為靜脈用免疫球蛋白聯(lián)合阿司匹林，冠狀動脈病變的發(fā)生率由20年前的15%～20%下降至2018年的<5%。然而仍有約9.5%～20.3%的川崎病患兒接受靜脈輸注靜脈用免疫球蛋白沖擊治療后，出現(xiàn)IVIG抵抗即IVIG 治療后持續(xù)發(fā)熱或IVIG治療36 h后體溫恢復(fù)正常后再次發(fā)熱，上述患兒是川崎病并發(fā)冠狀動脈病變的高危人群。目前川崎病并發(fā)冠狀動脈病變?nèi)允莾和@得性心臟病最常見原因之一[7]。因此，預(yù)防川崎病并發(fā)冠狀動脈病變的重要性不言而喻。炎癥因素是冠狀動脈損傷的重要誘因，其中IL-21、IL-23和IL-27均是重要促炎細胞因子，參與多種炎癥性疾病。

維生素D參與免疫調(diào)控機制為維生素對T 細胞和B 細胞有激活反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)靜脈用免疫球蛋白生成作用。T 細胞的增殖、免疫活化受到1，25（OH）2D3的調(diào)節(jié)，Th1、Th17、Th9等細胞被維生素D直接抑制，但對可增加抗炎因子的Th2呈免疫激活作用。此外從免疫學(xué)的角度已經(jīng)證實維生素D 缺乏時機體免疫應(yīng)答過強、免疫耐受喪失[8]。維生素D具有明確的免疫調(diào)節(jié)作用，可以改善機體免疫平衡關(guān)系，這點國內(nèi)外學(xué)者研究已證實[9，10]。本研究中觀察組冠狀動脈損害發(fā)生率、丙種球蛋白無反應(yīng)比例、IVIG不良反應(yīng)發(fā)生率、退熱時間小于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），這與維生素D參與調(diào)控機體免疫平衡穩(wěn)態(tài)有關(guān)，與類似研究結(jié)果一致;治療后觀察組白細胞、C反應(yīng)蛋白、血沉、血小板低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明治療過程中服用維生素D可促進抗炎介質(zhì)產(chǎn)生，從而參與免疫調(diào)控，導(dǎo)致白細胞、C反應(yīng)蛋白、血沉等炎性指標下降幅度大 。

IL-21是免疫調(diào)節(jié)重要細胞因子家族IL-2家族新成員，有研究表明川崎病患兒血清IL-21濃度顯著上調(diào)，且IL-21受體基因多態(tài)性與川崎病發(fā)病密切相關(guān)。IL-23屬于IL-12細胞因子家族，是一類重要的促炎性細胞因子，在多種疾病中發(fā)揮重要生物學(xué)效應(yīng)。盧紅飛等[11]發(fā)現(xiàn)川崎病組患兒治療前血清中IL-23水平均顯著增高，經(jīng)治療后水平顯著降低，提示其可能參與川崎病致病過程。IL-27亦是IL-12家族新成員，其由活化的抗原提呈細胞分泌，IL-27與IL-27受體結(jié)合后可產(chǎn)生強大的免疫調(diào)節(jié)作用，其強大的促炎效應(yīng)參與了多種免疫異常調(diào)控所觸發(fā)的失控性炎癥，進而參與包括哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等失控性炎性疾病的病因?qū)W過程[12]。新近有學(xué)者報道IL-27在川崎病患兒血清顯著上調(diào)，并且與急性期冠狀動脈受損密切相關(guān)[13，14]。本研究還發(fā)現(xiàn)治療后兩組血清IL-21、IL-23及IL-27水平均較治療前下降，且觀察組下降水平高于比對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），以上述研究結(jié)果一致。因此控制炎癥或成為臨床治療川崎病，預(yù)防冠狀動脈受損發(fā)生的重要方向，靜脈用免疫球蛋白治療過程中加入維生素D，可增強免疫調(diào)節(jié)的作用，有效改善機體免疫平衡關(guān)系。

綜上所述，維生素D聯(lián)合靜脈用免疫球蛋白及阿司匹林在川崎病患兒治療過程中，效果顯著，有助于改善患兒血清指標，值得應(yīng)用。

參考文獻：

[1]張麗.川崎病的診斷要點[J].中國實用兒科雜志，2017，32（8）：15-18.

[2]章曉英，李超雄，歐仲愛，等.川崎病患兒血清中25-羥基維生素D水平的變化及臨床意義[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2019，26（5）：104-106.

[3]Shulman ST，Rowley AH.Kawasaki disease：insights into pathogenesis and approaches to treatment[J].Nature Reviews Rheumatology，2016，11（8）：475-482.

[4]Shulman ST.Intravenous Immunoglobulin for the Treatment of Kawasaki Disease[J].Pediatric Annals，2017，46（1）：e25.

[5]Hara T，Nakashima Y，Sakai Y，et al.Kawasaki disease：a matter of innate immunity[J].Clinical &Experimental Immunology，2016，186（2）：134-143.

[6]An X，F(xiàn)u M，Tian J，et al.Significance of serum 25-hydroxyvitamin D3and interleukin-6 levels in immunoglobulin treatment of Kawasaki disease in children[J].Exp Ther Med，2016，12（3）：1476-1480.

[7]馬錦，毛晨梅.川崎病患兒冠狀動脈病變相關(guān)危險因素分析[J].江蘇醫(yī)藥，2018（2）：151-153.

[8]劉志遠.重癥肺炎患者血清25-羥基維生素D水平及其影響因素分析[J].內(nèi)科急危重癥雜志，2018，24（5）：78-80.

[9]Azrielant S，Shoenfeld Y.Vitamin D and the Immune System[J].Isr Med Assoc J，2017，19（8）：510-511.

[10]沈穎，李曄，白潔.維生素D3與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)研究進展[J].中國老年學(xué)，2016，36（4）：1009-1011.

[11]盧紅飛，林應(yīng)榮，史澈，等.川崎病患兒外周血 CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞與Th17細胞的變化[J].中國婦幼健康研究，2014（6）：944-946.

[12]Wang Q，Liu J.Regulation and Immune Function of IL-27[J].Adv Exp Med Biol，2016（941）：191-211.

[13]Si F，Yao W，F(xiàn)ang G，et al.Relationship between IL-27 and coronary arterial lesions in children with Kawasaki disease[J].Clin Exp Med，2017，17（4）：1-7.

[14]張新艷，何婷，凌加云，等.川崎病患兒急性期IL-38和IL-1β水平及其臨床意義[J].中國當(dāng)代兒科雜志， 2018（7）：35-36.

收稿日期：2019-6-3;修回日期：2019-6-15

編輯/肖婷婷