從發明構思角度理解區別技術特征和技術效果的關聯

杜姣 趙陸海

摘 ? 要：在化合物創造性評判過程中，不能僅憑技術效果不是由區別技術特征帶來的就否定化合物的創造性，審查員應當站位本領域技術人員，深入了解現有技術的發展脈絡，還原申請發明構思，進而判斷區別技術特征與技術效果的內在關聯。文章對此進行了分析。

關鍵詞：創造性;發明構思;區別技術特征;技術效果

1 ? ?案情簡介

申請號：201510249608.2。

本申請涉及光動力治療領域，更具體地，涉及用于光動力抗腫瘤治療的脫氧胸苷-喹啉共軛衍生物及合成方法。腫瘤光動力療法利用光敏劑和激光，高效率地消滅癌細胞，是一種無創療法。治療原理是靶組織中的光敏劑在特定波長的光源激發下，與靶組織中的分子氧相互作用，產生具有細胞毒性作用的活性氧物質誘導的壞死和凋亡，以及間接刺激生產的炎性介質，導致細胞或組織的損傷。

本申請提供了用于光動力抗腫瘤的脫氧胸苷-喹啉共軛衍生物。此類衍生物可接受UVA波段的紫外線激發而產生光動力效應，具有潛在的廣泛的抗腫瘤應用前景，該衍生物式I如圖1所示。

圖1中，n為1，3或7，R1和R2同時為氫原子;或n為5，R1為氟原子、R2為氫原子;或n為5，R1為氫原子，R2為氟原子;或n為5，R1和R2同時為氯原子;或n為5，R1和R2同時為氟原子;或n為5，R1和R2同時為溴原子。

本申請提供了各化合物在0.85 mW/cm2UVA以及無光照下對兩種細胞系（Bel7402和 Panc-1）的IC50（uM）值的影響，具體如圖2所示。

其中，化合物1—9為本申請請求保護的化合物，化合物A—D為相對比例化合物。

第一次審查意見通知書針對權利要求1如下。

要求1：用于光動力抗腫瘤治療的脫氧胸苷-喹啉共軛衍生物，該衍生物式I如圖3所示。

圖3中，n為1，3或7，R1和R2同時為氫原子。

或n為5，R1為氟原子、R2為氫原子。

或n為5，R1為氫原子、R2為氟原子。

或n為5，R1和R2同時為氯原子。

或n為5，R1和R2同時為氟原子。

或n為5，R1和R2同時為溴原子。

對比文件1（CN102617676A，公開日：2012年8月1日）公開了如圖4所示化合物，并指出該化合物具有靶向性抗肝癌的活性，該化合物落入了原始權利要求1的范圍內。

2 ? ?焦點問題

權利要求1請求保護的具備新穎性的技術方案與對比文件1公開的內容相比，區別技術特征為：權利要求1限定的作為連接鏈的亞甲基的數量還可以為1，3，7，且當n為5時，R1，R2還可以為氟、氯、溴。說明書中給出了包括對比文件1所述化合物在內的所有化合物的藥理活性，該活性包括無光照下及光照下抗肝癌及胰腺癌的IC50值，其中，光照下抗癌活性具有數量級的提高，由于對比文件1的式I化合物在光照下抗癌活性同樣具有數量級的提高，因此，本案的其他化合物所具有的光動力抗腫瘤活性并不是由上述區別特征帶來的，是由化合物本身的性質決定的，本申請發現該結構化合物具有光動力抗腫瘤活性。因此，對于新的化合物權利要求能否授權存在爭議。

3 ? ?各方觀點

（1）觀點一：由于本申請中具備新穎性的化合物的技術效果并不是由區別技術特征帶來的，對比文件1的化合物同樣具有抗腫瘤活性，就其和本申請化合物的結構區別而言，在藥物設計領域，根據電子等排原理，氫原子被氟原子取代是常見的一價電子等排現象，而且鹵素間的電子等排也常見于藥物設計中，如果烷基鏈在分子中的作用是支撐藥效團在空間的位置，那么變換碳鏈長度是獲得更多活性藥物的常用技術手段（參見《藥物分子設計》，郭宗儒著，2005年4月出版，第280，294，301頁）。因此，權利要求1不具備創造性，化合物無授權前景。

（2）觀點二：對比文件1的目的是提供一種靶向性抗肝癌活性的化合物，其作用原理在于該化合物結構中含有靶向帶有乙肝病毒的肝癌細胞的齊多夫定結構及具有殺癌細胞活性的喹啉結構。而本案的目的是提供一種光動力抗腫瘤的衍生物，該衍生物通過光照下釋放活性氧進行廣泛的抗腫瘤作用，二者發明構思不同，且現有技術中也沒有啟示證明該類化合物能夠應用于光動力抗腫瘤領域，本領域技術人員沒有對結構進行改進的啟示，因此，認為其余化合物具備創造性，化合物具備授權前景。

4 ? ?推薦做法及理由

審查員在進行創造性評判時，應當深入了解現有技術的發展脈絡，準確地認定申請人的技術貢獻，進而判斷技術效果與區別技術特征的內在關聯。

具體到本案，有兩點需要從現有技術中尋找答案：（1）目前的對比文件1能否給出結構改進的啟示。（2）現有技術能否給出啟示證明權利要求1的化合物具備光動力抗腫瘤活性。基于這兩點，需要詳細調查現有技術并深入理解發明構思。

對于第一點，對比文件1要解決的技術問題是提供一種靶向抗肝癌活性的化合物，采用的關鍵技術手段為設計含有齊多夫定及喹啉結構的化合物，設計構思在于齊多夫定具有肝癌細胞選擇性，喹啉結構作為一種DNA嵌入劑具有殺傷癌細胞活性的功能，取得的技術效果是有效選擇性殺死肝癌細胞尤其是帶有乙肝病毒的肝癌細胞，而本申請的光動力抗腫瘤化合物的發明構思的理解借助了其在后期刊，本申請是基于現有技術中給出了喹啉類結構能夠被激發產生活性氧的性能，預期其結構中的喹啉分子也可能具有該性能，而其獲得本申請的結構是經過了大量的篩選的，例如，如果將胸苷部位替換為糖苷，則光敏活性及抗腫瘤活性均較低，將喹啉苯基進行Cl取代后其具有較高的光敏活性及抗腫瘤活性，將整個右邊分子替換為其他共軛體系，其光敏活性及抗腫瘤活性均受到影響，因此，二者發明構思完全不同，本領域技術人員無法在對比文件1的基礎上對其進行結構改進并能預期其具有光動力抗腫瘤活性。

對于第二點，審查員需要追溯光動力抗腫瘤領域的發展脈絡，能夠產生光敏活性的分子被稱為光敏劑，光敏劑是一種能吸收和重新釋放特殊波長的分子，然而將其應用于抗腫瘤還需要滿足以下條件：在特定波長下有較強吸收峰;無光條件下毒性低;能被正常組織快速清除;能靶向富集腫瘤部位;抗腫瘤光敏劑的發展經歷了以下3代，第一代是血卟啉的混合制劑，第二代是結構單一的卟啉類，第三代是與生物分子結合的二代光敏劑，主要結構類型包括卟啉類、酞菁類、稠環醌類以及內源性光敏劑，其中，內源性的光敏劑能夠在體內經代謝生成卟啉類分子而起作用。另外，還有一些天然產物也具有光動力抗腫瘤活性，在此基礎上，進一步發展的光敏劑主要是對卟啉結構的結構修飾，例如，在卟啉結構中連接氨基酸以克服水溶性差等缺陷，連接肽鏈以增強與DNA的鍵合，連接抗癌藥物以增強治療效果，本申請化合物與現有技術中的光敏劑差異如此之大，由以上結構，本領域技術人員是難以想到本申請化合物具有光動力抗腫瘤活性的。

因此，由對比文件1過渡到本申請實際上跨過了兩個臺階：（1）本領域技術人員需知曉對比文件1的化合物具備光動力抗腫瘤活性。（2）本領域技術人員針對光動力抗腫瘤化合物的結構特征對其進行結構改進，若忽略第一點，則會簡單地認為本申請中具備新穎性的化合物的技術效果并不是由其區別技術特征帶來的而否定其創造性。雖然實際審查過程中對技術效果的分析會考慮該效果是否是由區別技術特征帶來的，但是具體到本案情況有所不同，究其原因在于本申請的發明起點并不是對比文件1，因此，對于具體案例應當通過追溯其發明構思去理解區別技術特征與技術效果的關聯，而不是機械地比對最接近的現有技術。