淺談制藥企業中的發酵工藝優化

程倫

摘 要：隨著發酵工程技術的不斷應用，如何進一步提升發酵生產水平、降低企業生產成本成為制藥企業十分重視的問題中，在菌種選育、基因工程構建和發酵工藝優化方面不斷的做出探索和努力，其中優化發酵工藝成為成本最節約的一種提升發酵生產水平的方式。本文對制藥企業生產中如何優化發酵工藝進行了分析。

關鍵詞：發酵;溶氧;工藝;優化

1 pH指標的優化

①配料中的pH較為重要，分為配前、配后和消前、消后幾各階段的pH，可以根據配前和配后pH值的大小檢測材料的質量，對配料情況做出初步的估計，根據pH值的非正常變化及時識別錯誤，及時改進;②新配方需要用pH檢測方法對其中的材料是否會發生反應情況進行檢測，經過材料兩兩混合后對pH值變化情況進行檢測，也可以在配微量元素時進行檢測;③在消毒時選擇合適的pH，可以有效減少消毒過程中對培養基的破壞，因為培養基在消毒過程中pH值會不斷發生變化，不同pH條件下會對培養基的破壞程度不同，消毒時候選擇合適的pH能有效減少對pH敏感的原材料的破壞性，在消毒完成后在進行酸堿調節，能有效減少培養基營養物質的破壞;④發酵產抗過程中，要綜合考慮營養物質利用對pH造成的影響，根據不同的發酵時間來調整pH值，在不同發酵周期對pH進行調整，不僅能有效減少雜質，還能有效緩解溶氧。另外，培養過程中pH發生變化是因為菌體對碳源、氮源等營養物質的利用造成的，產生的丙酮酸、乳酸、乙酸等有機酸逐漸累積促使pH下降。補料罐經過pH調節后能更好的通過流加物料，通過調整補料罐來提高發酵指標，發酵過程中調節pH可以使用多種方法，可以添加氨水和氫氧化鈉，也可以在補料過程中添加葡萄糖、玉米槳等物料來調節pH，效果要比單純的通酸堿好一些。

2 培養基配方的優化

2.1 優化碳氮比例

培養基中碳氮比例是否適合，能直接影響菌體的生長繁殖和產物的合成，碳源過多會造成pH過低，過低會造成菌體衰老嚴重時出現自溶;氮源過多會促進微生物快速生長降低產物積累，氮源過少會造成菌絲量較少。當前在抗生素發酵過程中有機氮源為微量元素提供了必要的營養補充，但有機氮源的質量會因為產地、工藝、運輸及貯存等條件的不同而有所區別，使用的有機氮源經過確定廠家后盡量不輕易調換，每次使用前要做好質量復核，每一個批次使用都要留樣跟蹤生產使用情況。

2.2 優化控制培養基pH

不同的菌體所用的工藝pH不同，單純配料很難滿足環境需求，需要通過通酸堿調節控制，當前在生產工藝中普遍采用增添硫酸銨等酸性物質或氨水等堿性物質來控制和調節pH值，并是當當進行氮源補充，使用碳酸鈣等緩沖劑來保持pH值的穩定。比如青霉素發酵使用葡萄糖和氨水來均衡pH，葡萄糖通過自控系統進行流加，氨水通過少量間歇自控流加，防止一次添加過量造成堿性過大而傷害菌體。

3 溶氧工藝的優化

①溶氧控制要綜合分析生產情況，當發酵罐罐體較深、攪拌功率大、通氣孔較多時，溶氧就較高，要根據不同的發酵周期科學調節變頻、通氣量、罐壓等，確保每個周期有一個適合的溶氧條件。比如前期通過調整通氣量、罐壓、溫度等來滿足條件需求;后期需要調節攪拌等指標，還要根據菌種和產物對不同條件的敏感程度進行適當調節，對溫度敏感就要調整溫度，對壓力和二氧化碳敏感就要調整壓力;后期要根據發酵液性質和電機功率來調整攪拌工序，需要注意的是，攪拌速度過快容易導致菌絲自溶化稀出現逃液和污染雜菌，進行攪拌時要根據需要科學的選擇設備，做好接口和縫隙處的清潔，防止出現染菌現象;②要根據設備的情況設計空氣分布器，使空氣分布器和物料混合度達到最好要求，同時要注意染菌，要方便清洗和消毒，防止出現堵塞;另外，可以通過合理控制補料時間和補料量緩解溶氧，提高發酵指標。

4 補料控制的優化

一方面，使用儀表檢測通過參數科學控制補料流速，比如青霉素發酵過程中對溶氧狀況和液面情況進行控制從而調節糖加量;另一方面，根據檢測指標對補料量進行調整，比如在頭孢菌素發酵過程中，補油控制至關重要，根據殘油和其他指標來控制和調整補油量，設計補油上限。目前連續補料控制主要通過反饋控制和無反饋控制來進行補料過程優化。

5 滅菌工藝的優化

溫度和時間控制是滅菌的重要環節，提高溫度和滅菌時間就會提升滅菌效果，但也會增加對培養基的破壞性。要根據不同的菌種找出無菌和營養之間的最好的控制指標，才能起到較好的效果。需要注意的是，發酵液經過消毒會遭到很大的破壞，所以首先需要控制消毒前的pH，而后控制消毒時的溫度和時間。發酵補料消毒通過調節幾種料的pH一起消毒，幾種物料按照比例進行不發生反應既能調節濃度控制蒸發量，又節約經濟成本。另外，導致染菌的原因包括設備、空氣凈化、后補物料、接種帶菌等多種因素，空氣凈化失效帶菌占比最高，所以通過大頻次除濕或更換空氣過濾器來保證無菌。

6 結語

當前制藥企業通過不斷改良生物菌種和優化生產工藝來提高發酵水平，菌種改良需要配備水平較高的技術研究人員和先進的實驗設備，投資成本很大，優化發酵工藝成為最為簡約和高效的技術手段，通過優化各種工藝參數、提高發酵指標達到優化發酵工藝、提高發酵生產水平的目的。

參考文獻：

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