抗結核藥對肝損傷發病機制的研究進展

孟娟娟

摘要：結核病是由結核分支桿菌引起并全球廣泛流行的傳染病，以肺結核病最為常見。我國的結核病疫情不容樂觀，患病人數僅次于印度位居第二，目前結核病已經發展成為一個全球性的社會和政治問題。

關鍵詞：抗結核藥；肝損傷；機制

抗結核藥物致肝損傷的發生機制相當復雜，學術界公認的發病機制有以下兩種：（1）藥物的肝毒性；（2）代謝特異體質。無論哪一種機制都是由多個步驟組成，抗結核藥物首先進入肝組織，酶促反應代謝產物形成，之后代謝產物作為免疫原與內源性蛋白結合使肝臟發生免疫性損傷或直接使肝細胞中毒。[1]藥物的肝細胞毒性是指藥物本身或其代謝產物的毒性作用直接和間接損傷肝細胞。特異質性肝損傷是指某些具有代謝特異體質的患者在安全劑量下服藥抗結核藥物也可使肝臟受到強烈損傷。主要有以下三種藥物：

1 異煙肼

異煙肼是引起肝損害的主要藥物，它引起的肝損傷僅限于某些特定人群，表現為劑量依賴性是不可預測的。[2]異煙肼的毒性代謝產物可導致特異質性的藥物反應，是大多數特異質患者發生ADLI的主要原因。[3]它代謝的主要途徑是N乙酰轉移酶2參與的乙酰化反應。INH的代謝有兩種方式產生肼，即直接和間接兩種途徑。直接途徑為異煙肼中包含的酰胺鍵直接水解產生異煙酸和肼；間接途徑為異煙肼乙酰化生成了乙酰異煙肼，乙酰異煙肼被細胞色素P4502E1催化氧化之后生成羥胺，它是造成肝損傷的重要中間代謝產物。[4]

根據乙酰化速率的快慢，藥物代謝動力學把人分成了兩種類型，一種是乙酰化較快的人，一種是乙酰化較慢的人。有研究者發現，[5]乙酰化較快的人體內生成的乙酰肼較多，所以乙酰化較快的人的肝臟毒性比乙酰化較慢的人大。乙酰化較慢人的體內從乙酰肼到無毒的二乙酰肼的生成過程，可能會受到阻礙，這將會對蓄積體內的代謝產物生成更強毒性的單乙酰肼衍生物，該衍生物會導致肝損傷。[6]

2 利福平

利福平的肝毒性較低。有學者研究發現，病人在服用利福平3個小時之后，查血清膽紅素的量會有短暫的升高趨勢，經過24小時之后又恢復到正常水平。利福平的競爭性的抑制作用，是減少肝臟排泄膽紅素，而這種作用不認為是利福平對肝臟的副作用。[7]若病人存在肝臟基礎疾病，則其干擾排泄作用增強，容易易造成膽汁淤積，進而引起肝損傷。利福平可以誘導肝臟內的多種代謝酶，這種作用可以加重配伍藥物對肝臟的毒性。[8]例如，利福平和異煙肼聯合用藥引起的肝臟受損程度重于只用異煙肼對肝造成的損傷。目前有學者研究發現，肝損傷的根源是異煙肼在體內的有毒代謝產物，而利福平能促進體內的代謝產物生成，從而增加了肝損傷的程度。

3 吡嗪酰胺

吡嗪酰胺的作用機制尚不清楚，可能與藥物在肝臟蓄積有關。其肝毒性呈劑量依賴性，劑量>50mg/kg時可造成死亡，因此推薦低劑量使用（20～25mg/kg）或間歇性應用（如每周3次）。吡嗪酰胺在體內轉化生成吡嗪酸，后者在黃嘌呤氧化酶的作用下氧化為5水吡嗪酸。吡嗪酰胺在化學結構上與煙酰胺相似，可干擾脫氫酶、抑制脫氫作用而產生自由基，通過誘導脂質過氧化導致肝損傷。[9]有證據表明對異煙肼有肝毒性反應的患者在聯合應用利福平和吡嗪酰胺后將產生更嚴重的肝損害。吡嗪酰胺與利福平及異煙肼聯用較利福平與異煙肼聯用時的肝損害發生率高。[10]過敏性損害在吡嗪酰胺所致肝損傷的機制中也有一定作用。

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