纈沙坦聯合阿托伐他汀對冠心病患者冠狀動脈病變程度及血清APN、chemerin、TIMP-1的影響

顏蕾，賽航，曹燕，周佩如，黎瑞蓮

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病，是指冠狀動脈發生管腔堵塞及粥樣硬化,促使其發生一定程度的功能性障礙,最終引起心肌缺血缺氧的一類疾病[1]。以心絞痛、心前區不適、惡心嘔吐及發熱出汗為主要臨床表現[2]。近年由于人們生活水平的提高，冠心病發病的潛在群體人數增多，并危及患者生命健康[3]。多項臨床研究表明，冠心病的危險因素較多，且相互之間具有一定的相關性，血脂代謝異常是冠心病的重要危險因素[4]。金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)為基質金屬蛋白酶的天然抑制劑，可以用來反映心肌肥厚及心肌間質纖維的程度。TIMP-1、脂聯素(APN)及趨化素(chemerin)在冠心病的整個發展過程中起著重要的作用[5]。而纈沙坦對心臟具有較好的保護作用；阿托伐他汀具有抑制血栓形成、改善血管內皮功能、穩定斑塊及調脂作用，均被廣泛應用于心腦血管疾病[6]?，F觀察纈沙坦聯合阿托伐他汀對冠心病患者冠狀動脈病變程度及血清APN、chemerin、TIMP-1的影響，以期為冠心病診治提供依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年7月—2019年1月暨南大學附屬第一醫院心內科收治的冠心病患者126例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各63例。2組基線臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會審核批準，患者及家屬知情同意并簽署同意書。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 選擇標準 (1)診斷標準[7]：①對主干及分支血管進行冠脈造影檢查，其狹窄程度>50%；②具有典型心絞痛或者心肌梗死異常心電圖表現；③在排除主動脈瓣病變的情況下，患者具有典型的心絞痛癥狀；④具有陳舊性或者急性心肌梗死者。(2)納入標準：①符合上述冠心病診斷標準者；②臨床資料完整者。(3)排除標準：①合并嚴重肝腎功能障礙者；②合并精神系統疾病者；③妊娠、哺乳期患者；④近期有腦出血、腦梗死者；⑤合并有風濕性疾病及甲狀腺疾病者。

1.3 治療方法 2組患者均給予β受體阻滯劑、硝酸酯類及抗血小板等藥物治療，對照組患者在上述治療的基礎上給予阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司生產)20 mg/次，晚飯后0.5 h服用，1次/日；觀察組患者在對照組治療的基礎上另加纈沙坦(常州四藥制藥有限公司生產)80 mg/d，口服，1次/日。2組患者治療周期均為6個月。

1.4 觀察指標與方法 (1)血清CRP、APN及chemerin水平測定： 治療前、治療6個月后于清晨空腹抽取患者肘靜脈血10 ml， 離心提取血清，采用酶聯免疫吸附法測定血清APN、CRP、chemerin水平，試劑盒購自上海恒遠生化試劑有限公司。(2)血清TIMP-1、MMP-1及MMP-9水平測定：治療前、治療6個月后采集清晨空腹靜脈血，離心提取血清，用酶聯免疫吸附法測定血清MMP-1、MMP-9、TIMP-1水平，試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司，操作方法嚴格按照說明書執行。(3)脂代謝水平測定：以過氧化物酶法測定血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)水平。(4)冠狀動脈病變程度測定[8]：采用Light Speed VCT-XT 64層螺旋CT(美國通用電氣公司生產)對自氣管膈下2 cm至隆突下2 cm進行雙源CT測定，并將數據傳至AW4.3高級圖像處理工作站進行處理。再根據CT值對板塊進行定性處理，CT值>130 Hu時，為鈣化斑塊；CT值60～129 Hu時，為纖維斑塊；CT值<60 Hu時，為脂質斑塊；含有不同性質斑塊的為混合斑塊。之后通過軟件進行斑塊分析處理，對治療前后的斑塊大小(mm2)進行測量。(5)血管病變演變的綜合評定[9-10]：①原已經閉塞的血管直徑狹窄減少>12%或者重新開放，為病變減輕；②入組時直徑狹窄>30%或者階段性狹窄轉變為完全性閉塞的病變，隨診時直徑狹窄率升高>12%，則為病變發展；③入組時管腔直徑狹窄>30%者，隨診時管腔沒有發現狹窄，則為病變消失；④患者入組時沒有發現狹窄，隨診時，管腔直徑狹窄>30%，為新發病變。根據上述血管病變變化，進行綜合評定，血管病變無進展或者減輕，為穩定；無病變發展且至少有一個病變減輕，為好轉；患者至少有一個病變血管發展，同時病情沒有好轉，為惡化；不符合上述3項中任何一個，即有病變減輕又有病變發展者，為其他。

2 結 果

2.1 2組血清CRP、APN及chemerin水平比較 與治療前比較 治療后2組患者血清CRP、chemerin水平降低，APN水平升高，且觀察組改善幅度較對照組更為顯著(P<0.01)，見表2。

2.2 2組血清TIMP-1、MMP-1及MMP-9水平比較 與治療前比較，治療后2組血清MMP-1、MMP-9水平降低，血清TIMP-1水平升高，且觀察組改善較對照組更為顯著(P<0.01)，見表3。

2.3 2組脂代謝水平比較 與治療前比較，治療后2組患者的血清TC、TG、LDL-C水平降低，血清HDL-C水平升高，且觀察組較對照組改善更為顯著(P<0.01)，見表4。

2.4 2組冠狀動脈病變程度比較 與治療前比較，治療6個月后2組患者的脂質斑塊、鈣化斑塊、纖維斑塊及混合斑塊均縮小，且觀察組縮小較對照組更為顯著(P<0.01)，見表5。

2.5 2組冠狀動脈血管病變演變綜合評定 治療6個月后觀察組較對照組穩定病例增高、惡化病例明顯減少(P<0.01)，見表6。

表2 2組患者治療前后血清CRP、APN及chemerin水平比較

表3 2組患者治療前后血清TIMP-1、MMP-1及MMP-9水平變化比較

表4 2組患者治療前后脂代謝水平比較

表5 2組患者治療前后冠狀動脈病變程度比較

表6 2組患者冠狀動脈血管病變演變的綜合評定比較 [例(%)]

3 討 論

冠心病患者預后與冠脈斑塊形成關系密切，而多項研究表明，脂代謝異常及炎性反應是引起動脈粥樣硬化、進而造成斑塊形成的重要病理機制[11]。因此，穩定冠脈斑塊并對動脈粥樣硬化進行抑制是治療冠心病的重要準則。多項臨床研究顯示，阿托伐他汀具有抑制炎性反應、降低血脂的功效[12]。在臨床應用的過程中，阿托伐他汀可以顯著降低LDL-C水平，另外還可以通過對單核細胞表面的CD11b表達進行有效抑制，阻礙內皮細胞與之相黏附，進而減少白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α及CRP等炎性因子的分泌[13]。其還可以通過增強一氧化氮合酶活性，對單核細胞的黏附激活進行抑制，促使中膜和內膜的巨噬細胞相對減少，降低脂質炎性成分，增強冠脈斑塊的穩定性[14-15]。因此，本研究對照組患者脂質代謝及炎性指標治療后具有一定的改善。纈沙坦是一種AngⅡ受體拮抗性藥物，可以通過對受損動脈表達炎性因子方面進行抑制，進而減少巨噬細胞和中性粒細胞的滲出，AngⅡ活化程度降低，最終造成相應組織中的AngⅡ與巨噬細胞上的特異性受體相結合發揮抗炎作用，當2種藥物聯合使用時可以起到協同降脂、抗炎效果[16]。而本研究中觀察組患者治療后冠狀動脈病變程度改善較好，這主要是由于聯合使用纈沙坦可以通過對機體炎性因子活化進行抑制，促進膽固醇分解，改善機體脂質代謝，更有效地減少纖維斑塊面積和鈣化斑塊[17]。與Wang等[18]研究一致。

chemerin是一種含有163個氨基酸殘基的新型脂肪因子，其表達水平與胰島素抵抗、高血壓及肥胖存在較為密切的關系[19]。Park等[20]研究顯示，人體冠脈周邊的病變部位及脂肪組織中的泡沫細胞和平滑肌細胞可表達chemerin，且表達量與病變程度呈現正相關。Rizvi等[21]研究表明，對于冠心病猝死患者，存在于冠狀動脈不穩定斑塊中的內皮和泡沫細胞對chemerin的表達程度相對較強。脂聯素可以減少損傷后血管內膜增生、抗炎性反應及抗動脈粥樣硬化形成，并可對血管平滑肌細胞、巨噬細胞、內皮細胞在動脈粥樣硬化中的作用產生抑制效果[22]。Kato等[23]研究顯示血清脂聯素水平是冠心病斑塊破裂的重要危險因素，在冠心病的發生發展過程中具有重要的抗炎調節功效。而本研究中觀察組治療后血清chemerin降低、APN水平升高顯著，提示纈沙坦可以通過降低炎性反應的發生，改善脂代謝，有效降低chemerin、升高APN水平。對于本研究中TIMP-1及MMPs的結果，主要是由于TIMPs可以對MMPs進行特異性抑制，兩者可以通過共價結合的方式形成不可逆性的復合物，進而降低機體對基質膠原的降解[24]。TIMPs及MMPs在機體內是一組動態平衡的物質，一旦失衡，可能會出現纖維帽降解合成失衡，加速斑塊破裂[25]。纈沙坦可通過升高TIMP-1水平，從而對MMP-9和MMP-1的活性進行抑制，最終起到阻止纖維帽降解的作用，維持纖維帽完整，提高冠狀動脈斑塊穩定性。

綜上所述，纈沙坦聯合阿托伐他汀治療冠心病患者，可以有效下調chemerin水平，升高血清APN和TIMP-1水平，減輕炎性反應，改善脂代謝，延緩冠狀動脈病變進展及惡化，具有一定的臨床應用價值。

利益沖突：無