內(nèi)鏡下黏膜剝離與黏膜切除治療早期消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的有效性及安全性分析

招鵬，譚學(xué)明，李衛(wèi)東，夏金榮，張丹丹

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumor，NET)是臨床常見的一種消化道黏膜下腫瘤(submucosal tumor，SMT)，組織學(xué)證明惡性或潛在惡性的SMT均需接受手術(shù)治療[1]。但手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)后恢復(fù)慢，在一定程度上限制了其應(yīng)用。內(nèi)鏡下治療作為一種微創(chuàng)術(shù)式越來越受到極大關(guān)注，特別是內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)和內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)已成為消化道早期腫瘤治療的研究熱點(diǎn)，但對(duì)于何種術(shù)式可使患者獲得更佳臨床受益仍存在爭議[2]。 現(xiàn)選取收治的NET患者98例作為研究對(duì)象，分組對(duì)其行EMR或ESD治療，總結(jié)并分析二者治療后的臨床療效及安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月—2018年4月東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)消化內(nèi)科收治早期NET患者98例作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為EMR組和ESD組，各49例。EMR組：男33例，女16例，年齡44～78(59.0±8.8)歲；病變部位：直腸45例，結(jié)腸4例；病灶數(shù)目：1個(gè)39例，≥2個(gè)10例。ESD組：男30例，女19例，年齡42～75(60.2±7.9)歲；病變部位：直腸43例，結(jié)腸6例；病灶數(shù)目：1個(gè)37例，≥2個(gè)12例。2組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合歐洲胃腸內(nèi)鏡協(xié)會(huì) (European society of gastrointestinal endoscopy，ESGE) 指南診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)內(nèi)鏡檢查及術(shù)后病理確診，病灶發(fā)生黏膜下層浸潤[3]；②無EMR或ESD治療禁忌證；③患者資料完整，(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①淋巴結(jié)及其他器官存在腫瘤轉(zhuǎn)移者；②意識(shí)障礙、感覺性失語及其他伴心、肝、腎等嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者；③凝血功能障礙者。

1.3 治療方法 選擇日本奧林巴斯公司生產(chǎn)CLV-260SL型電子內(nèi)鏡及配套手術(shù)器械完成手術(shù)。術(shù)前禁食、禁水 8 h 以上，采用智能分光比色技術(shù)對(duì)病灶部位染色，確定腫瘤范圍和累及深度。所有患者采取全身麻醉，取側(cè)臥位，使用Dualknife刀于標(biāo)記病變外緣約0.5 cm點(diǎn)狀電凝標(biāo)記，并在其黏膜下多點(diǎn)注射亞甲藍(lán)、甘油果糖、腎上腺素混合液，直至黏膜面明顯隆起，用針狀刀切開黏膜，充分暴露腫瘤組織，此后ESD組患者沿著黏膜下層間隙進(jìn)行逐層剝離直至整塊剝離，

剝離過程中需反復(fù)黏膜下注射混合液，在剝離黏膜下層組織時(shí)可用透明帽增加穩(wěn)定性，剝離完成后使用熱止血鉗對(duì)創(chuàng)面顯露的小血管進(jìn)行止血，同時(shí)夾閉創(chuàng)面周圍黏膜；EMR組患者通過負(fù)壓吸引病灶組織至內(nèi)鏡透明帽內(nèi)，釋放并收緊圈套器，切除病灶組織。病灶切除后常規(guī)甲醛固定，均送檢病理科。術(shù)后心電監(jiān)護(hù)、禁食48 h，酌情給予抗感染治療。嚴(yán)密監(jiān)測患者引流液量及顏色，有出血或穿孔者需轉(zhuǎn)外科手術(shù)處理。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)圍手術(shù)期指標(biāo)：記錄并比較2組患者的手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間、住院費(fèi)用；(2)腫瘤切除率：全部患者接受EMR或ESD治療后，組織病理學(xué)評(píng)價(jià)腫瘤整塊切除率(整塊切除：病灶在內(nèi)鏡下被整塊切除并獲得單塊標(biāo)本)、完全切除率(完全切除：在整塊切除標(biāo)本的基礎(chǔ)上，標(biāo)本邊緣和基底均未見異型腫瘤細(xì)胞)[4]；(3)并發(fā)癥：出血、穿孔、腹部不適等，出血包括急性術(shù)中出血及術(shù)后延遲出血，延遲出血為術(shù)后1～30 d內(nèi)出現(xiàn)嘔血或黑便等臨床癥狀，患者血紅蛋白下降超過20 g/L,需內(nèi)鏡急診止血。

2 結(jié) 果

2.1 2組圍手術(shù)期指標(biāo)比較 與EMR組比較，ESD組平均手術(shù)時(shí)間延長、住院費(fèi)用增加，而平均住院時(shí)間縮短 (P<0.01)， 見表1。

表1 2組患者圍手術(shù)期指標(biāo)比較

2.2 2組腫瘤切除率比較 EMR組整塊切除率、完全切除率、切除病灶平均直徑優(yōu)于ESD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者整塊切除率、完全切除率及切除病灶大小比較

2.3 2組并發(fā)癥比較 EMR組并發(fā)癥總發(fā)生率為20.41%，低于ESD組的44.90%(χ2=6.682，P=0.010)，見表3。術(shù)中出血一般應(yīng)用冰生理鹽水沖洗、電凝止血或鉗夾止血，遲發(fā)性出血需急診內(nèi)鏡止血，并服用內(nèi)科止血藥，患者處理后均出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，ESD組出現(xiàn)穿孔1例，轉(zhuǎn)至外科接受治療，另有部分患者術(shù)后出現(xiàn)輕度腹部不適，未做特殊處理。

2.4 2組復(fù)發(fā)情況比較 術(shù)后12個(gè)月內(nèi)進(jìn)行內(nèi)鏡下隨訪觀察， 98例患者均獲得隨訪資料，隨訪率為100%，復(fù)查見內(nèi)鏡治療創(chuàng)面愈合良好，EMR組4例患者復(fù)發(fā)再次行ESD治療。

3 討 論

NET通常無特異性臨床癥狀，近年來隨著內(nèi)鏡檢查的普及，越來越多的NET被檢出[2]。SMT一般屬良性病變，但NET有惡變傾向[5]。臨床認(rèn)為組織學(xué)證明存在惡性或潛在惡性的SMT均需接受手術(shù)治療，此外超聲存在高危特征(邊界不規(guī)則、內(nèi)部回聲不均勻等)亦建議手術(shù)[6]。近年來，隨著內(nèi)鏡診治技術(shù)的發(fā)展，越來越多的食管病變可通過內(nèi)鏡下切除進(jìn)行治療，內(nèi)鏡下切除相較于傳統(tǒng)手術(shù)可保留消化道固有生理結(jié)構(gòu)，有利于整塊切除病變提供精確的病理評(píng)估，為臨床進(jìn)一步治療提供更多的參考依據(jù)[7-8]。

目前常見的內(nèi)鏡下切除術(shù)有EMR、ESD等，EMR是20世紀(jì)80年代被應(yīng)用于消化道小腫瘤切除，主要通過各種電刀對(duì)病變進(jìn)行黏膜下切除的內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)[1]。ESD是一種在內(nèi)鏡直視下以專用器械將病灶與下方正常黏膜完全剝離的方法[9]，Hosokawa等[10]最早報(bào)道了使用ESD對(duì)直徑11～20 mm的早期胃癌進(jìn)行一次性整塊切除，我國最早在2006年引入ESD，Meng等[11]的報(bào)道指出對(duì)于直徑較小的SMT， ESD優(yōu)于腹腔鏡手術(shù)。張靜等[12]報(bào)道指出 ESD適應(yīng)證為黏膜肌層或黏膜下層SMT，選擇該類患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn) ESD完整切除率明顯高于EMR。隨著內(nèi)鏡下手術(shù)的廣泛開展和日益成熟，EMR與ESD適應(yīng)證擴(kuò)大，一般認(rèn)為EMR與ESD可較為有效地切除直徑<2 cm黏膜下病變，如胃腸道間質(zhì)瘤和NET等一般都能一次性完整切除[13]。本研究所選患者均為早期NET患者，EMR組與ESD組切除病灶平均直徑均未超過2 cm。

但關(guān)于安全性和有效性的證據(jù)有限，腫瘤特征和分期決定遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，因此長期隨訪是必要的。

評(píng)估NET治療有效性的2個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)是整塊切除率和完全切除率[14]，ESD不僅整塊切除了較大的病變，而且也獲得了完整的腫瘤組織學(xué)信息。此外通過對(duì)2種方法圍手術(shù)期指標(biāo)的比較發(fā)現(xiàn)EDS手術(shù)時(shí)間更長、住院費(fèi)用更多，但住院時(shí)間較短，2組手術(shù)指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與王保健等[15]研究結(jié)果相近，究其原因主要是ESD的手術(shù)操作步驟更為繁瑣且技術(shù)難度更高，同時(shí)更長的手術(shù)時(shí)間增加了手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，ESD組有13例出血患者。有研究指出發(fā)生出血可能與病灶部位、大小、是否伴有纖維化和潰瘍及操作時(shí)間有關(guān)，需要術(shù)者準(zhǔn)確預(yù)判病灶生物學(xué)特征，合理謹(jǐn)慎處理病灶。同時(shí)1例患者發(fā)生穿孔，筆者認(rèn)為穿孔多是由于反復(fù)電凝止血導(dǎo)致局部黏膜缺血造成的，可通過準(zhǔn)確止血、多次黏膜下注射等方式預(yù)防。

綜上所述，ESD 能更好地完成病灶的切除，有助于提高腫物徹底清除效果，臨床效果方面優(yōu)于EMR，但安全性較差，手術(shù)時(shí)間長、并發(fā)癥多，這些方面均有待進(jìn)一步改善，需要發(fā)展新技術(shù)，培養(yǎng)更優(yōu)秀的操作醫(yī)師。在目前內(nèi)鏡治療的現(xiàn)狀下，選擇何種術(shù)式需結(jié)合患者的具體情況決定。

利益沖突：無

表3 2組并發(fā)癥比較 [例(%)]