慢加急性肝衰竭并發急性腎損傷的研究進展

張海月綜述 龔作炯審校

慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure, ACLF)的發生是在慢性肝病的基礎上，受到病毒、酒精、藥物、缺血、外傷、膿毒血癥等各種損傷因素刺激后，短時間內出現肝功能嚴重受損并伴有肝臟和/或肝外器官的衰竭[1]。失控的免疫反應是ACLF發生的病理生理學基礎，ACLF患者體內的炎性介質和各種損傷因子可對腎臟造成打擊，腎功能短時間內出現迅速下降，急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)發生。AKI是ACLF主要并發癥表現之一，提高了患者病死率。對AKI做出早期診斷、鑒別診斷并及早采取最佳管理治療方式是臨床醫生面臨的巨大挑戰。

1 慢加急性肝衰竭定義及流行病學

慢加急性肝衰竭(ACLF)是慢性肝病患者發生肝功能嚴重快速惡化，其核心特征是不斷進展的肝功能衰退和相關的肝外器官衰竭,短期病死率高。有研究報道，2001—2011年美國肝硬化住院人數穩步上升，ACLF占所有肝硬化入院人數的百分比從1.5%上升到5%[2]，另有研究顯示在肝硬化入院中,ACLF的比例高達24%～33%[3-4]。由于ACLF的定義存在顯著的異質性，因此，很難確定ACLF的真實患病率。

2 慢加急性肝衰竭并發急性腎損傷發病機制

肝硬化患者肝臟正常組織結構遭到破壞，肝內血管血流阻力增加，門靜脈壓力升高引起內臟血管床舒張。當患者心輸出量增加，不能代償內臟血管擴張引起的全身有效循環血量降低時，會激活神經系統，腎素—血管緊張素—醛固酮系統，增加抗利尿激素的分泌來保證機體有效循環血量。腎臟血管收縮，腎血流受到抵抗增加，腎血管的自我調節能力喪失，即使在同樣的灌注壓下，腎臟灌注減少，肝腎綜合征型急性腎損傷(HRS-AKI)發生。肝硬化患者肝硬化心肌病及腎上腺功能不全的發生也對HRS-AKI進展有促進作用[5-7]。此外，失代償期肝硬化患者全身炎性反應對器官損傷的發生起著重要作用。

ACLF患者全身內毒素血癥及細菌移位，可能是非HRS型AKI發生的重要病理生理機制。目前，多種系統性炎性指標在ACLF患者中高于非ACLF患者，并且腎功能損傷的嚴重程度與IL-6、IL-8等炎性指標的升高有關[8]。肝硬化腎功能損傷患者的腎組織活檢病理學結果顯示，28%的患者出現腎臟器質性改變，包括腎小管炎性反應、腎小球炎性反應以及血管損傷[9]，腎小管TLR4和Caspase-3的表達增加，表明肝硬化腎損傷患者腎臟除了功能性損傷外，還有器質性損傷。膽汁酸可直接對腎小管造成毒性損傷。對HRS-AKI患者腎組織標本進行活檢，發現腎組織有膽汁酸沉積[10]。用熊去氧膽酸清除膽汁酸后，減輕了肝硬化動物模型的腎臟損傷[11]。

盡管HRS-AKI 和非HRS型AKI的病理生理學機制不完全相同，但腎臟長期處于缺血狀態，促炎因子和ROS產生增加誘導腎內炎性反應產生，腎小管出現凋亡、壞死，HRS-AKI可能向非HRS型AKI進展。

3 慢加急性肝衰竭并發急性腎損傷分組

急性失代償期肝硬化入院患者AKI發病率達25%～50%[12-13]。AKI根據其發病部位可分為腎前性、腎性及腎后性。根據腎功能損傷發生的潛在病理生理學機制和對預后的影響，可將AKI劃分為肝腎綜合征(hepatorenal syndrome, HRS)型AKI (HRS-AKI) 和非HRS型AKI[14]，其主要區別見表1。

4 慢加急性肝衰竭并發急性腎損傷生物學標志物

急性腎損傷的早期治療，對預后影響很大。近年來，一些新的生物學標志物被應用于AKI的早期診斷，甚至可以區別肝病AKI患者腎臟功能性和器質性損傷。血清胱抑素C(Cys C)、腎損傷分子1(KIM-1)、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)在腎臟損傷的早期就可在尿液或血液中檢測到，是目前常用的腎損傷早期生物學標志物，另外還有IL-18、肝型脂肪酸結合蛋白、金屬蛋白酶組織抑制劑2、胰島素樣生長因子結合蛋白7等新型腎損傷生物學標志物。

AKI的生物學標志物在HRS-AKI和非HRS型AKI中均有升高，在非HRS型AKI患者中指標水平更高，但同時存在很大一部分重疊。單個生物學標志物應用于AKI的診斷可能有一定的局限性，對這些生物學標志物進行綜合分析，有望提高AKI的早期診斷、鑒別診斷[15]。另外，仍需要探索一些新的高效能生物學標志物，不斷優化AKI的早期診斷、鑒別診斷及臨床結局評估。

5 慢加急性肝衰竭并發急性腎損傷診斷標準

目前，ACLF的診斷并未形成統一標準，主要有亞太肝臟研究協會(APASL)[16]、歐洲慢性肝衰竭研究協會(EASL-CLIF)[17]、北美終末期肝病研究聯合會(NACSELD)[18]三大國際協會的ACLF診斷標準，見表2。

AKI是由血管、腎小球、腎間質、腎小管等病變引起，腎功能在短期內急劇下降甚至喪失的一組臨床綜合征[19]。ACLF患者的腎功能損傷被認為是一種復雜而具有挑戰性的疾病，預后不良。此外，腎臟是ACLF患者最常見的肝外受損器官之一。EASL-CLIF將腎功能損傷視為ACLF 1級診斷的一個標準，因此，腎功能損傷或腎功能衰竭在伴有或不伴有肝功能衰竭的ACLF患者中普遍存在。相反，APASL定義的ACLF并未涉及腎臟損傷，一項基于APASL標準的研究報道了22.8%～34%的ACLF患者腎功能損傷，但更敏感的急性腎損傷網絡(AKIN)標準顯示ACLF患者腎功能損傷的比例高達51%[20]。2015年，國際腹水俱樂部(ICA)制定了肝硬化AKI標準，并進行分期[21]，見表3。ICA-AKI標準采用動態SCr值，能夠更好地反映肝病患者腎功能損傷情況，其中基線SCr的確定尤為重要。很多肝病患者入院前就有腎損傷的發生，將患者入院前的SCr作為基線與將入院時測得SCr值作為診斷基線相比，提高了AKI診斷的靈敏度。至于ICA-AKI診斷標準的臨床適用性，尚需要大量臨床試驗來驗證。

表1 ACLF患者HRS-AKI 與非HRS型AKI主要區別

6 慢加急性肝衰竭并發急性腎損傷的治療

ACLF并發AKI的治療是一項綜合治療。近年來，隨著內科綜合治療不斷優化及外科肝、腎移植術的不斷開展，ACLF并發AKI患者的病死率在一定程度上得到改善。

6.1 藥物治療 HRS-AKI患者的管理涉及控制或停用具有潛在腎損害的藥物，以及糾正血容量。白蛋白聯合血管收縮劑來抵抗內臟血管的擴張是ACLF并發AKI的推薦治療方案[22-23]。

臨床上常用的血管收縮劑有去甲腎上腺素、特利加壓素、生長抑素類似物(奧曲肽)、米多君等[24-25]。抗利尿激素最早用于HRS收縮血管的研究，但由于其嚴重的缺血不良反應，逐漸被后來的類似物代替。特利加壓素對內臟血管加壓素1受體較腎臟中的加壓素2受體有更大的親和力，造成腎臟缺血的可能性要小，但不能用于有癥狀的缺血性心臟病、外周血管疾病及休克的患者。一項Meta分析表明，特利加壓素和白蛋白以及去甲腎上腺素和白蛋白的聯合應用，在實現HRS-AKI逆轉方面比單獨使用白蛋白效果更好，而奧曲肽聯合白蛋白、米多君聯合白蛋白與單藥物治療相比，并未表現出更好的收益；不同種類的聯合治療及白蛋白單獨治療在HRS-AKI復發、其他不良事件發生、病死率等方面并未表現出明顯差異[26]。一些研究提出，去甲腎上腺素由于較少的不良反應，有望取代特利加壓素在HRS治療中的地位[27-29]。也有研究報道了ACLF 并發AKI患者對特利加壓素比去甲腎上腺素的治療應答更早，效率更高，改善了ACLF患者的28 d生存率，但使用特利加壓素的患者不良反應發生率較高[30]。特利加壓素的持續泵入比間斷給藥的安全性和有效性更高，可作為HRS-AKI患者等待進行肝、腎移植術前的過渡治療[31-33]。

白蛋白通過對抗有效循環血量的下降、升高中心靜脈壓來糾正血流動力學紊亂。蛋白推薦劑量為：第1天1 g /kg，之后 20～40 g /d，同時應監測心肺功能，防治肺水腫[34]。有研究報道白蛋白輸注與患者的生存率有劑量—效應關系，HRS患者適當增加白蛋白輸入顯著增加了HRS患者生存率[35]。肝硬化SBP患者腹腔穿刺大量放腹水后，給予白蛋白擴容，并對有低蛋白性腹水的進展性肝硬化患者預防性使用抗生素能夠阻止HRS-AKI的發生。

ACLF疾病嚴重程度越高預示HRS-AKI對特利加壓素和白蛋白的反應性越差[36-37]，可能需要通過調節免疫系統如進行間充質干細胞治療、粒細胞集落刺激因子等的治療來改善ACLF的病情[38-39]。

6.2 經頸靜脈肝內門體分流術 AKI患者藥物治療無效時，可考慮經頸靜脈肝內門體分流(TIPS)。TIPS通過降低門靜脈壓力、區域血管阻力再分配增加了腎臟血流灌注。TIPS后肝性腦病的發生率高，限制了TIPS不能作為HRS-AKI的一種常規治療方案。

表2 ACLF診斷標準

表3 ACLF并發AKI診斷與分期標準(ICA-AKI標準)

6.3 腎臟替代治療 AKI患者的腎替代治療(renal replacement therapy，RRT) 仍存在爭議，AKI患者進行RRT與未進行RRT治療患者相比短期、長期生存率并無明顯差異[40]。AKI患者只在有急性潛在可逆性事件發生或有肝移植計劃時，考慮進行RRT治療。

6.4 肝移植 肝移植是治療終末期肝病、逆轉AKI最理想的方案。一項對ACLF患者肝移植術后生存率分析的回顧性研究發現，無腎功能損傷肝病患者移植后1年和5年生存率高于AKI患者[41]。肝移植前患者的腎功能對移植術預后有預測價值，移植前HRS時間小于4周，肝移植后腎功能恢復情況較好，患者AKI持續時間大于6周，肝移植后腎功能恢復的可能性較小，可以考慮肝腎聯合移植。

6.5 中醫治療 中醫整體調節重在辨析肝衰竭并發AKI中肝、脾、腎三臟正氣虛衰的不同證型，采用扶助正氣、攻補兼施的治療原則，中西醫結合有望提高治療效果以及生存預后[42]。另有研究運用乙癸同源理論闡述肝腎綜合征，總結出補腎以利水、治奇經和從瘀從絡治的治療原則[43]。

7 總結與展望

ACLF是一種以全身炎性反應為特征的綜合征。目前，現有的診斷標準以及生物學標志物不能明確區分HRS型AKI和非HRS型AKI，早期病因診斷有助于HRS的治療，及時有效的治療可能會緩解HRS-AKI向急性腎小管損傷轉變(非HRS型AKI)，盡管白蛋白聯合特利加壓素治療后，約40%的HRS患者出現逆轉，但對病死率并沒有顯著改善。對特利加壓素和白蛋白治療無效的患者，需要提出新治療方案。由于AKI持續存在，可迅速轉為不可逆，因此，需要探索新的治療方法來實現促進腎小管再生，減少肝腎聯合移植的需要。