原發性夜間遺尿癥兒童靜息態fMRI度中心度的研究

張靜， 高敏， 江凱華， 鄭愛斌， 周金金

兒童夜間遺尿癥(nocturnal enures，NE)是指年齡≥5歲兒童平均每周至少2次夜間不自主排尿，并持續3個月以上。遺尿癥是兒童期常見的發育性障礙問題，據統計大約有16%的5歲兒童、10%的7歲兒童和5%的11～12歲兒童患有夜遺尿[1]。部分患兒的遺尿癥狀可隨著年齡的增長自愈，但仍有部分患兒癥狀持續至成年[2]，給患者本身帶來巨大的精神負擔，嚴重影響患者及家庭的生活質量 。遺尿患兒還存在不同程度的認知缺陷。近年研究表明遺尿患兒雖無明顯智力發育障礙，但存在注意力、記憶力缺陷[3,4]，常同時伴有注意力缺陷多動障礙。

原發性夜間遺尿癥(primary nocturnal enures,PNE)指自幼夜間尿床，沒有明顯尿路或神經系統器質性病變，約占NE患者的70%～80%。先前的研究表明中樞神經系統發育延遲是PNE發病機制中的重要因素。靜息狀態腦電圖(electroencephalogram,EEG)及事件相關電位(event-related potentials,ERPs)發現PNE患兒存在中樞神經系統功能成熟延遲[5,6]。PNE發病神經機制的研究中基于血氧融合依賴的功能磁共振，因其無創、無輻射、高空間分辨率等優點，得到了廣泛的應用。其中靜息態功能磁共振主要反映自發腦活動，因不需要被試執行任務，特別適用于兒童這類執行任務相對困難的群體，具有實驗結果穩定，可重復性較好的優點。

近年來靜息態功能核磁共振對于腦區之間的相互關系研究成為fMRI研究的一個重大突破[7]。度中心度 (degree centrality，DC)是靜息態 fMRI 數據分析的方法之一，是一種基于圖論原理計算腦網絡拓撲屬性的方法，可以用來描述網絡節點重要性，節點DC值發生改變意味著該節點與其它節點間的功能同步性出現異常。本研究運用DC分析方法，探討靜息狀態下遺尿患兒腦網絡核心節點的變化，并分析相關腦區在遺尿病理機制中的作用。

材料與方法

1.研究對象

遺尿癥組：經常州市兒童醫院遺尿門診高年資醫師確認符合本次課題研究的患兒22例。遺尿組符合以下標準：①年齡5～11歲，每周夜尿≥2次，持續3個月以上；日間能控制排尿，但入睡后不能自主排尿。②無泌尿系統疾病；無骶尾部隱形脊柱裂病史；無神經精神系統相關癥狀、體征及病史。未接受過神經精神類藥物治療。③能夠耐受MR檢查。④根據《美國精神障礙診斷和統計手冊》第4版(DSM-IV)診斷標準，排除注意缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorer，ADHD)患兒。

正常對照組33例，來自本市普通小學。對照組與遺尿組遵循年齡、性別和受教育程度相匹配原則。

兩組兒童均為右利手，韋氏智力量表篩查智商≥80。本研究通過常州市兒童醫院倫理委員會的批準，受試者均簽署知情同意書。

2.研究方法

數據采集：遺尿癥和對照組在Siemens 1.5T核磁共振機器采集影像學數據。受試者平躺于檢查臺上，保持閉眼清醒，平靜呼吸，盡量不做動作和意向性思維活動。MRI掃描：BOLD信號采集，用梯度回波-平面回波序列(GRE-EPI)獲取18層T2加權序列，參數：TR 2000 ms，TE 40 ms，翻轉角90°，視野24 cm×24 cm，矩陣64×64，層厚6.0 mm，間距1.2 mm，共180個時間點，掃描時間為360 s。

數據處理：應用靜息態功能磁共振數據處理助手(DPARSF)軟件對fMRI數據進行批處理及相關的后期分析。步驟：①將DICOM數據轉換為NIFTI格式。②剔除前10個時間點以排除開始掃描時由于磁場不均勻及受試者不適應對結果造成的影響，將剩余的170個時間點數據進行時間及空間對齊、頭動矯正。頭動平移>3 mm、旋轉>3°的數據剔除。本次試驗中遺尿組及正常對照組數據均符合標準，未被剔除。③采用3 mm×3 mm×3 mm體素大小重采樣,用SPM8標準EPI模板進行空間標準化；以FWHM為6 mm高斯核函數進行平滑。④去線性漂移。⑤低頻濾波(0．01～0．10 Hz)。⑥去除協變量 (頭動參數、腦白質、腦脊液)。⑦計算DC值，計算腦實質范圍(61×73×61維度)內體素水平上的DC值，r閾值取0.25。⑧得到的個體水平DC圖像經過z變化 ，得到加權DC圖。

統計學分析：利用REST軟件對遺尿組和對照組標準化后DC腦圖進行兩獨立樣本t檢驗分析，得出統計圖后再AlphaSim校正，設置閾值為P<0.05，同時只有不<228個連續體素的區域才被認為差異有統計學意義，將兩獨立樣本t檢驗后的結果圖最后疊加到Ch2模板上進行查看。

結 果

1.人口學資料分析

分析結果(表1)所示，兩組受試者在年齡、受教育程度無顯著差異(P>0.05)，完全匹配。

兩組性別采用卡方檢驗，χ2=0.982，P=0.331，P>0.05，兩組性別無統計學差異。

表1 PNE組與正常對照組人口學資料比較

2.磁共振數據分析結果

與正常對照組相比，PNE組DC值明顯增高或降低的腦區如圖1，表2所示。

相對于正常對照組兒童，遺尿組患兒DC值降低的腦區位于兩側顳葉及兩側頂葉(P<0.05校正后)。而DC值增高的腦區位于右側枕葉、小腦后葉、右側額內回(P<0.05校正后)。

討 論

現代腦網絡研究技術表明疾病所引起的腦功能網絡變化通常并非全腦均勻受累，而是優先影響某些重要的核心節點[8]，這些核心節點在腦功能網絡的信息處理流程中處于非常重要的位置，病變通過改變核心節點的功能從而引起一系列的腦功能網絡變化[9]。

圖1雙樣本檢驗結果疊加到CH2模板上的結果圖，用馬賽克斷層圖像逐層顯示，層間距為5mm，右邊圖像為T值的色度條。暖色(紅色)代表PNE組DC值高于對照組，冷色(藍色)代表PNE組DC值低于對照組。

表2 2間DC值差異有統計學意義的腦區(AlphaSim校正)

研究表明靜息態下中心度最高的腦區分布于后扣帶回、顳葉、頂葉和內外側前額葉，與腦默認網絡(default mode network，DMN)基本一致，它們是靜息狀態下人腦連接組的核心節點[10]。本研究顯示靜息態下遺尿組較正常組在兩側頂葉、兩側顳葉、右側額內回存在DC值增高或降低。遺尿組核心節點神經元活動同步性及與相關腦區間的連接發生異常。

頂葉的不同區域是基本的注意激活系統，在認知控制過程的沖突監測及解決過程中發揮重要作用。既往研究發現阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征[11]患者楔葉的ReHo值減低與患者認知功能評分明顯相關。楔葉作為頂葉皮質在持續性注意功能中起關鍵作用。靜息態ReHo分析方法對于遺尿癥的共患病注意缺陷多動障礙(ADHD)的研究發現[12]頂下小葉的ReHo值降低，提示其注意力缺陷與之密切相關。本研究中遺尿患兒兩側頂葉DC值下降，提示遺尿注意激活系統及其注意系統間的聯系及協調功能可能存在缺陷，這些缺陷導致了患兒的注意力缺陷。

默認網絡的另一個重要節點：內側前額葉皮質，它與前扣帶回(anterior cingulate cortex,ACG)、下丘腦、丘腦和島葉相關，與控制排尿有關。在Fowler的高級腦中心下尿路控制的初步工作模型中，內側前額葉皮質(medial prefrontal cortex，MPFC)參與了儲存和排尿階段，是排尿決策的關鍵腦區[13]，通過對ACG長效抑制，維持儲尿狀態，抑制排尿。在遺尿患兒中，由于膀胱逼尿肌的過度興奮[14]，以及對漏尿的強烈的排斥反應，導致在內側前額葉皮質過度興奮，DC值增高。

小腦后外側半球參與注意、工作記憶、視覺記憶等認知行為活動。本實驗中小腦后葉DC值增加，基于Stam[9]核心節點處理信息的功能過載或喪失的理論，筆者推測小腦是低分級網絡中的關鍵腦區，當頂葉這個注意核心節點存在神經元活動同步性降低時，更多的信息流向小腦，引起小腦的DC值增加。

顳葉皮層與自我意識密切相關，是大腦自發產生自我意識及內察性意識活動所必須的腦區。遺尿患兒兩側顳葉的DC值降低，神經元活動同步性減弱，與相關腦區連接減弱，遺尿患兒夜間膀胱憋尿時產生排尿沖動，當控制排尿出現障礙，顳葉不能及時地向大腦發出信號，從而出現遺尿癥狀表現。枕葉與記憶認知功能密切相關。以往研究表明遺尿患兒枕葉的fALFF值較正常組低可能與記憶力下降相關[15]。本研究顯示右側枕葉DC增加，進一步驗證了枕葉與患兒記憶力缺陷的密切關系。

綜上，本研究運用 DC分析方法對遺尿患兒靜息態下腦網絡進行分析，發現存在多處核心節點及相關腦區DC值的改變，揭示患兒腦功能網絡的紊亂，為病理機制和臨床研究提供影像依據，尤其是PNE患兒的注意、記憶的認知障礙，雖然不是疾病的主要癥狀，但可能對疾病的治療具有重大的影響。