生長分化因子15 與急性心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入治療后造影劑腎病的關系研究

管建，姜娟娟，董艷

早期充分、持續開通梗死相關血管以恢復心肌再灌注是治療急性心肌梗死的最佳策略［1］。經皮冠狀動脈介入治療（PCI）可快速實現冠狀動脈血運重建，具有微創、療效確切、恢復快等優點，已被廣泛用于治療急性心肌梗死［2-3］。但近年來隨著PCI 的開展，造影劑引發的急性腎損傷即造影劑腎病（CIN）患者數量隨之增加，已成為院內獲得性急性腎損傷的第三大病因［4］。CIN 定義為應用造影劑48～72 h 內血肌酐（Scr）水平上升44.2 μmol/L 或達基礎水平的25%，并排除其他引發急性腎損傷的因素。胱抑素C（CysC）、白介素18、腎損傷分子1 等生物學標志物可早期診斷CIN，但不能降低CIN 發生率。目前CIN 缺乏切實有效的治療方法，而探討CIN 的影響因素對術前患者危險分層、針對性干預及降低高危人群CIN 發生率具有重要意義［5-6］。生長分化因子15（GDF-15）是轉化生長因子β 超家族的重要成員，正常組織中呈弱表達，但氧化應激、內皮功能障礙、炎性反應和組織損傷可使GDF-15 水平升高，與心力衰竭、急性冠脈綜合征等心血管疾病有關［7-8］，但GDF-15 能否預測CIN 發生目前鮮少報道。本研究旨在觀察GDF-15 與急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的關系，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014 年6 月—2018 年9 月孝感市第一人民醫院接受PCI 的急性心肌梗死患者374 例，均符合急性心肌梗死的診斷標準［9-10］，并結合臨床癥狀、實驗室檢查、心電圖檢查、冠狀動脈造影檢查確診。納入標準:（1）年齡＞18 歲，性別不限；（2）由同一組醫師完成PCI，應用非離子型造影劑碘克沙醇；（3）病歷資料完整。排除標準:（1）妊娠期或哺乳期婦女；（2）合并終末期腎病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤者；（3）近4 周內行外科手術者；（4）合并陳舊性心肌梗死、瓣膜性心臟病、心肌炎、心包炎、嚴重膿毒癥者；（5）術中死亡或術后72 h 自動出院者；（6）術前伴有心源性休克、低血壓等影響腎功能者。根據PCI 后CIN 發生情況將所有患者分為非CIN組（n=317）和CIN組（n=57）。本研究經孝感市第一人民醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者對本研究知情并自愿簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

1.2.1 一般資料、植入支架情況、造影劑用量及手術時間 收集所有患者一般資料、植入支架情況（包括植入支架數、植入支架總長度）、造影劑用量、手術時間，其中一般資料包括性別、年齡、高血壓發生情況、糖尿病發生情況、高脂血癥發生情況、吸煙史（既往連續或累積吸煙時間≥6 個月）、飲酒史（既往連續或累積飲酒時間≥6 個月）、用藥史〔包括血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、利尿劑、β-受體阻滯劑、他汀類藥物〕、冠狀動脈病變支數（包括單支、雙支、多支）、圍術期輔助用藥（包括阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、替羅非班）、血壓、Killip 分級。

1.2.2 Scr、血脂指標、GDF-15、左心室射血分數（LVEF）、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP） 采用貝克曼AU-5800 全自動生化分析儀檢測兩組患者Scr和血脂指標（包括總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇）；采用酶聯免疫吸附試驗檢測GDF-15；采用美國惠普HP-5500 彩色超聲儀檢測LVEF；采用電化學發光法檢測NT-proBNP，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以（）表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的影響因素分析采用多因素Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。繪制受試者工作特征曲線（ROC 曲線）以評價GDF-15 對急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的預測價值。

2 結果

2.1 單因素分析 CIN 組患者年齡大于非CIN 組，高血壓及糖尿病發生率、收縮壓、舒張壓、Killip 分級≥Ⅱ級者所占比例、GDF-15、NT-proBNP高于非CIN 組，LVEF 低于非CIN 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者性別、高脂血癥發生率、吸煙史、飲酒史、用藥史、冠狀動脈病變支數、圍術期輔助用藥、植入支架數、植入支架總長度、造影劑用量、手術時間、Scr、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 多因素分析 以CIN 為因變量（賦值:否=0，是=1），以單因素分析有統計學差異的指標為自變量，年 齡（賦 值:＜60 歲=0，60～75 歲=1，＞75 歲=2）、高血壓（賦值:無=0，有=1）、糖尿病（賦值:無=0，有=1）、收縮壓（賦值:＜140 mm Hg=0，≥140 mm Hg=1）、舒張壓（賦值:＜90 mm Hg=0，≥90 mm Hg=1）、Killip 分級（賦值:Ⅰ級=0，≥Ⅱ級=1）、GDF-15（賦值:＜1 203.3 ng/L=0，≥1 203.3 ng/L=1）、LVEF（賦值:＜50%=0，≥50%=1）、NT-proBNP（賦值:＜1 742 ng/L=0，≥1 742 ng/L=1）進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡＞75 歲、糖尿病、GDF-15 ≥1 203.3 ng/L、LVEF ≥50%是急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的獨立影響因素（P＜0.05，見表2）。

表2 急性心肌梗死患者PCI 后CIN 影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of CIN after PCI in patients with AMI

表1 急性心肌梗死患者PCI 后CIN 影響因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis on influencing factors of CIN after PCI in patients with AMI

2.3 預測價值 繪制ROC 曲線顯示，GDF-15 預測急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的曲線下面積、最佳截斷值、靈敏度、特異度分別為0.856〔95%CI（0.800，0.911）〕、1 203.3 ng/L、0.754、0.830，見圖1。

3 討論

CIN 指排除其他腎損傷原因的情況下應用造影劑48～72 h 內發生的急性腎損傷，是醫源性急性腎衰竭的常見原因和心臟病患者急性腎衰竭的主要病因，也是冠心病介入治療后全因死亡率和不良事件增加的重要因素［11-13］。CIN 的發病率在一般人群中約為2%，在腎功能降低、老年人、充血性心力衰竭等高危人群中其發病率可達30%［14］。一項包含16 248 例患者的回顧性研究顯示，PCI 后CIN 患者院內病死率達34%，而未發生CIN 的患者院內病死率為7%，因此降低CIN 發病率對提高患者生存率具有重要意義［15］。近年來隨著Cys C 等生物學標志物在臨床應用，CIN 早期診斷率有所提高，但目前尚無特效治療方法，故預防CIN 發生較早期診斷更具有臨床意義。

GDF-15 是轉化生長因子β 超家族成員，在心臟組織中呈弱表達，但在活性氧、促炎性因子、模擬缺血、機械牽拉等病理生理因素刺激下其水平明顯升高［16］。心肌缺血再灌注損傷可促使心肌分泌GDF-15 以對抗心肌缺血再灌注導致的心肌損傷。對未實現再灌注急性心肌梗死患者尸體樣本的解剖顯示，GDF-15 前體蛋白在梗死區域明顯上升［17］；而GDF-15 敲除的動物實驗顯示，GDF-15 敲除可增加心肌細胞凋亡和擴大梗死面積［18］。臨床研究顯示，GDF-5 也是預測急性心肌梗死患者近期和遠期預后的指標，血清GDF-15 水平升高與急性心肌梗死患者冠狀動脈無復流、心臟主要不良事件和全因死亡有關［19-20］。

圖1 GDF-15 預測急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的ROC 曲線Figure 1 ROC curve for GDF-15 in predicting CIN after PCI in patients with AMI

近年來研究顯示，GDF-15 與腎功能密切相關，GDF-15 水平與估算腎小球濾過率（eGFR）呈負相關［21］，慢性腎功能不全患者腎臟局部及血清GDF-15 水平均升高［22］。本研究結果顯示，CIN 組患者GDF-15 高于非CIN 組，進一步行多因素Logistic 回歸分析結果顯示，GDF-15 是急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的獨立影響因素；ROC 曲線顯示，GDF-15 預測急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的AUC 為0.856，證實GDF-15 對急性心肌梗死患者PCI 后CIN 具有一定預測價值；NT-proBNP與急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的發生無關，其原因可能與NT-proBNP 僅反映心室肌細胞受到壓力和容量負荷及細胞損傷強度有關。張敏等［23］研究結果顯示，GDF-15 在心臟術后急性腎損傷患者中明顯升高，其對心臟外科術后相關急性腎損傷具有一定預測價值。

綜上所述，急性心肌梗死患者PCI 后發生CIN 者GDF-15 水平較高，GDF-15 ≥1 203.3 ng/L 是急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的獨立影響因素，且對急性心肌梗死患者PCI 后CIN 具有一定預測價值；但GDF-15 水平升高導致CIN 的具體病理生理機制尚有待進一步研究證實。

作者貢獻：管建進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負責；姜娟娟協助試驗實施、評估、資料收集；董艷進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

拓展閱讀：

2019-05-30，新英格蘭醫學雜志（NEJM）發表了一篇綜述〔MEHRAN R，DANGAS G D，WEISBORD S D.Contrast-Associated Acute Kidney Injury［J］.N Engl J Med，2019，380：2146-2155.DOI：10.1056/NEJMra1805256〕，闡述了造影劑腎病的最新進展，并提出了一些新觀點：（1）對造影劑腎病的一些經典危險因素提出了質疑，如糖尿病并不是造影劑腎病的獨立危險因素，糖尿病患者造影劑腎病增加是因為糖尿病腎病所致；（2）對造影劑腎病的血肌酐診斷標準提出了質疑，認為造影劑使用后血肌酐的輕微變化并非是腎功能改變引起，可能是由于血流動力學的不穩定和血管的自我調節；（3）文章甚至質疑了造影劑腎病存在的可能性，有研究指出，無危險因素患者造影劑腎病發生率與正常對照組間無統計學意義，且嚴重造影劑腎病非常少見。