烏司他丁聯合無創機械通氣治療重癥急性胰腺炎并急性呼吸窘迫綜合征患者的臨床療效及其對血清炎性因子水平的影響

郭明，陳宏吉，李功科，李貴慶

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是臨床常見的危急癥之一，其發病急驟、病情發展迅猛、病死率高，多由膽石癥、高脂血癥及暴飲暴食等因素誘發；其主要發病機制為十二指腸乳頭因各種因素發生堵塞，使胰腺組織發生自身消化，進而誘發全身炎性反應，釋放大量腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β）、白介素6（IL-6）等炎性因子，進一步對其他器官組織造成損傷［1-2］。急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）及急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是臨床上常見的SAP并發癥，可進一步加重患者病情，是SAP 患者死亡的重要原因［3］。相關流行病學調查顯示，SAP 患者病死率達40%，而合并ARDS 的SAP 患者病死率達60%，已嚴重威脅患者生命安全［4］。烏司他丁是臨床上常見的蛋白酶抑制劑，具有清除自由基及抗炎作用，能夠有效調節機體免疫功能，且近年來在多種疾病的抗炎治療中取得確切療效［5-6］。無創機械通氣是治療ARDS 的主要方法，可改善患者氧合功能［7］。目前關于烏司他丁聯合無創機械通氣治療SAP 并ARDS 患者鮮少報道，本研究旨在觀察烏司他丁聯合無創機械通氣治療SAP 并ARDS 的臨床療效，并探討其對血清炎性因子水平的影響，為SAP 并ARDS 的臨床治療提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月—2018 年4 月揚州大學附屬醫院收治的SAP 并ARDS 患者112 例，均符合《重癥急性胰腺炎診治原則草案》［7］中的SAP 的診斷標準及《急性呼吸窘迫綜合征的診斷標準及早期識別》［8］中的ARDS 診斷標準，并結合臨床特征、CT 檢查結果、血生化檢查結果等確診。納入標準:（1）年齡18～75 歲；（2）急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ［9］（APACHE Ⅱ）評分≥20 分。排除標準:（1）合并嚴重心律失常、電解質紊亂或心源性休克者；（2）血流動力學不穩定者；（3）合并上消化道梗阻、穿孔或大出血者；（4）面部、頸部、口咽部燒傷或畸形者；（5）近期接受過手術治療者。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組56 例。兩組患者年齡、性別、SAP 發病原因比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經揚州大學附屬醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者已簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 方法 所有患者入院后完善相關檢查，治療原發疾病并給予常規治療，常規治療包括持續性胃腸減壓、禁食、維持電解質、酸堿平衡、營養支持、解痙止痛及抗生素治療等，同時加強監測患者重要臟器功能，以預防繼發多器官功能障礙綜合征發生。對照組患者在常規治療基礎上予以無創機械通氣治療，具體如下:先對患者進行6 h 高流量面罩吸氧，若患者動脈血氧分壓（PaO2）＜60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）則選用沈陽新松醫療科技股份有限公司生產的CPAP20 無創呼吸機進行輔助通氣治療，設置呼吸頻率為14～18 次/min，最初吸氣壓力為5～15 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），吸入氧濃度為40%～100%，呼氣壓力為5～12 cm H2O。觀察組患者在對照組治療基礎上給予烏司他丁（廣東天普生化醫藥股份有限公司生產，國藥準字H19990133）20 萬U+5%葡萄糖溶液500 ml 靜脈滴注，2 次/d。兩組患者均治療7 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 （1）治愈:臨床癥狀及體征全部消失，成功撤機并恢復自主呼吸；（2）好轉:大部分臨床癥狀及體征較治療前有所好轉，但仍不能撤機，需進行無創機械通氣治療；（3）無效:臨床癥狀及體征未見明顯改善，甚至惡化或死亡。

1.3.2 血清炎性因子及淀粉酶、脂肪酶水平 分別于治療前后抽取兩組患者清晨空腹下肘靜脈血5 ml，3 000 r/min 離心20 min（離心半徑3 cm），留取血清。所用儀器為南京特康生化分析儀器有限公司生產的KY 系列全自動生化儀，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清炎性因子（包括TNF-α、IL-1β、IL-6）水平，采用速率法檢測血清淀粉酶、脂肪酶水平。所有操作由同一名經驗豐富的臨床醫師進行，且均嚴格按照試劑盒說明書進行操作，試劑盒均由美國R&D Systems 生物科技有限公司提供。

1.3.3 動脈血氣分析指標 分別于治療前后抽取兩組患者清晨空腹下抽取動脈血5 ml，采用上海惠中醫療科技有限公司生產的MB-3100-A 型血氣分析儀檢測PaO2、氧合指數、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。

1.3.4 呼吸頻率、APACHE Ⅱ評分、無創機械通氣時間、ICU入住時間 觀察兩組患者治療前后呼吸頻率、APACHE Ⅱ評分，記錄兩組患者無創機械通氣時間、ICU 入住時間。

1.3.5 不良反應及病死率 觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況及死亡情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 18.0 統計學軟件對本研究中數據進行分析；性別、SAP 發病原因為計數資料，采用χ2檢驗；年齡、炎性因子、淀粉酶、脂肪酶、動脈血氣分析指標、呼吸頻率、APACHE Ⅱ評分、無創機械通氣時間、ICU 入住時間為計量資料，以表示，采用兩獨立樣本t 檢驗；臨床療效為等級資料，采用秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（u=2.729，P=0.031，見表2）。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 兩組患者治療前后血清炎性因子及淀粉酶、脂肪酶水平比較 治療前兩組患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6 及淀粉酶、脂肪酶水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6 及淀粉酶、脂肪酶水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 兩組患者治療前后動脈血氣分析指標比較 治療前兩組患者PaO2、氧合指數、PaCO2比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者PaO2、氧合指數高于對照組，PaCO2低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。2.4 兩組患者呼吸頻率、APACHE Ⅱ評分、無創機械通氣時間及ICU 入住時間比較 觀察組患者治療前呼吸頻率、APACHE Ⅱ評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者呼吸頻率、APACHE Ⅱ評分低于對照組，無創機械通氣時間、ICU 入住時間短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

表3 兩組患者治療前后血清炎性因子及淀粉酶、脂肪酶水平比較（，ng/L）Table 3 Comparison of serum levels of inflammatory cytokines，amylase and lipase between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后血清炎性因子及淀粉酶、脂肪酶水平比較（，ng/L）Table 3 Comparison of serum levels of inflammatory cytokines，amylase and lipase between the two groups before and after treatment

注:TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL-1β=白介素1β，IL-6=白介素6

組別 例數TNF-α IL-1β IL-6 淀粉酶 脂肪酶治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56 23.87±3.72 15.28±1.90 3.10±0.98 2.31±0.61 287.76±35.98 182.87±26.43 786.87±97.76 557.98±76.32 563.86±77.02 234.76±32.56觀察組 56 24.01±3.28 8.25±1.20 3.07±0.88 0.59±0.06 290.37±34.27 102.34±23.03 779.23±96.95 230.48±32.93 553.98±80.23 120.87±18.39 t 值 -0.149 16.553 0.121 14.849 -0.278 58.949 0.294 20.849 0.470 16.116 P 值 0.882 ＜0.01 0.905 ＜0.01 0.782 ＜0.01 0.770 ＜0.01 0.640 ＜0.01

表4 兩組患者治療前后動脈血氣分析指標比較，mm Hg）Table 4 Comparison of arterial blood-gas analysis index between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后動脈血氣分析指標比較，mm Hg）Table 4 Comparison of arterial blood-gas analysis index between the two groups before and after treatment

注:PaO2=動脈血氧分壓，PaCO2=動脈血二氧化碳分壓

組別 例數 PaO2 氧合指數 PaCO2治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56 55.23±9.10 76.78±11.02 193.37±12.20 269.76±56.43 57.87±9.10 50.23±8.42觀察組 56 57.98±8.38 90.23±16.54 198.83±21.34 340.24±38.20 60.12±9.49 43.86±7.43 t 值 -1.176 -3.581 -1.175 -5.473 -0.906 3.002 P 值 0.245 0.001 0.245 ＜0.01 0.369 0.004

表5 兩組患者呼吸頻率、APACHE Ⅱ評分、無創機械通氣時間及ICU 入住時間比較Table 5 Comparison of pre- and post-treatment respiratory rate and APACHE Ⅱ score，duration of noninvasive ventilation and ICU stays between the two groups

表5 兩組患者呼吸頻率、APACHE Ⅱ評分、無創機械通氣時間及ICU 入住時間比較Table 5 Comparison of pre- and post-treatment respiratory rate and APACHE Ⅱ score，duration of noninvasive ventilation and ICU stays between the two groups

注:APACHE Ⅱ=急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ

組別 例數呼吸頻率（次/min） APACHE Ⅱ評分（分） 無創機械通氣時間（d）ICU 入住時間（d）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56 28.31±9.01 24.03±4.60 44.8±1.3 23.38±5.03 6.68±2.01 17.65±4.38觀察組 56 28.02±11.03 20.01±4.02 46.0±1.1 17.85±4.76 4.05±1.17 13.43±3.10 t 值 0.108 3.482 -0.815 4.225 5.984 4.161 P 值 0.915 0.001 0.419 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.5 兩組患者治療期間不良反應發生率比較 治療期間，對照組患者中有3 例出現惡心嘔吐，不良反應發生率為5.4%；觀察組患者中有2 例出現腹瀉、2 例出現皮疹，不良反應發生率為7.1%。兩組患者治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.152，P=0.696）。

2.6 兩組患者治療期間病死率比較 治療期間，對照組患者死亡4 例，病死率為7.1%；觀察組患者無一例死亡。觀察組患者治療期間病死率低于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.308，P=0.038）。

3 討論

急性胰腺炎根據嚴重程度可分為輕癥急性胰腺炎和SAP，其中SAP 發病急驟、病情進展迅猛，已成為目前ICU常見疾病類型之一［10］。ARDS 是臨床上SAP 的常見并發癥，也是導致SAP 患者死亡的主要原因之一。既往研究表明，SAP 并ARDS 是由于大量磷脂酶A2 炎性遞質由胰腺釋放入血，并激活遠隔器官內的單核細胞巨噬系統，使大量毒性物質被釋放，增加毛細血管通透性并損傷毛細血管內皮細胞及肺泡上皮細胞，最終誘發肺不張，使患者出現頑固性低氧血癥及呼吸困難癥狀，患者死亡風險較高［11-12］。目前，臨床對SAP并ARDS 的治療主要以早期機械通氣為主，其可通過改善機體二氧化碳潴留、動脈血氣分析指標而預防代謝性酸中毒，從而減輕重要組織器官損傷，控制病情進一步發展［13］。近年來，隨著無創通氣技術的快速發展，虎瓊華等［14］、王友華等［15］研究表明，采取無創機械通氣治療SAP 并ARDS 患者能夠促使閉合的肺泡重新打開，有效減輕肺泡滲出、水腫癥狀，改善肺通氣、換氣功能，最終糾正機體低氧血癥，改善患者臨床癥狀。此外，無創機械通氣治療還有效維持氣道的完整性，且無需建立人工氣道，因此可有效避免呼吸機相關性肺炎以及氣管插管，促進患者快速康復［16］。

烏司他丁是從健康成年男性新鮮尿液中提取出來的一種抗自由基蛋白酶抑制劑，可抑制蛋白質水解酶、脂類、糖類活性及各種參加炎性反應的酶活性，從而發揮抑制炎性遞質及清除自由基的作用，增加機體抗氧化能力［17］。此外，烏司他丁還可抑制機體中性粒細胞蛋白酶彈力活性，減輕白細胞對肺組織、肺功能造成的損傷及肺缺血再灌注損傷，改善肺順應性，降低患者呼吸頻率，緩解患者過度通氣癥狀［18］。韋慶鋒［19］、黃慶生等［20］研究指出，采用烏司他丁聯合無創機械通氣治療ARDS 可有效改善患者氧合指標，減輕機體炎性反應，縮短無創機械通氣時間。本研究結果顯示，觀察組患者臨床療效優于對照組；治療后觀察組患者PaO2、氧合指數高于對照組，PaCO2、呼吸頻率、APACHE Ⅱ評分低于對照組，無創機械通氣時間、ICU 入住時間短于對照組，表明烏司他丁聯合無創機械通氣治療SAP 并ARDS 患者臨床療效確切，有效改善患者動脈血氣分析指標及呼吸頻率，縮短無創機械通氣時間，與上述研究結果相符合。

SAP 的具體發病機制至今尚未明確，可能與患者機體產生TNF-α、IL-1β 和IL-6 等促炎因子及抗炎因子水平失衡有關，而各種炎性因子以形成瀑布式反應的方式作用于胰腺及其他臟器，從而誘發系統性炎癥反應綜合征［21-22］。王俊等［23］研究表明，急性胰腺炎患者發病早期TNF-α、IL-6 水平升高，且與病情嚴重程度呈正相關，因此TNF-α、IL-6 可作為SAP的生物學預測指標。TNF-α 是反映炎性反應和特異性免疫的重要因子，又是特異性免疫及天然免疫的重要遞質，能夠誘導IL-1β、IL-6 及其自身產生，并可作用于內皮細胞而增加毛細血管通透性，促使局部組織形成血栓或缺血，最終造成組織損傷［24］。有研究表明，低水平TNF-α 是防御病原微生物的重要因素，而過高水平TNF-α 則會產生一系列炎性反應，進而損傷機體組織［25］。脂肪酶是一組由胰腺腺泡合成并具有較低特異性的脂肪水解酶類，在機體營養消化、吸收及脂蛋白代謝和脂肪重建過程中發揮重要作用。正常情況下，血清脂肪酶少量入血，絕大部分進入十二指腸，而發生急性胰腺炎時胰腺內胰酶被激活，自身組織被消化，導致胰腺腺泡被大量破壞，阻礙血清脂肪酶進入十二指腸，致使血清脂肪酶水平急劇升高，因此血清脂肪酶可作為胰腺自身消化的標志物。此外，血清淀粉酶也是胰腺腺泡自身消化的重要標志物之一，常用于診斷急性胰腺炎及療效評價，在急性胰腺炎發生2～12 h 內即可明顯升高。戴紹軍等［26］、何書典等［27］研究表明，烏司他丁能有效控制急性胰腺炎患者炎癥瀑布級聯反應，減輕胰腺損傷，并降低血清脂肪酶、淀粉酶的水平。本研究結果顯示，治療后觀察組患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6 及淀粉酶、脂肪酶水平低于對照組，與提示烏司他丁聯合無創機械通氣可有效降低SAP 并ARDS 患者血清炎性因子水平。本研究結果還顯示，兩組患者治療期間不良反應發生率比較無統計學差異；觀察組患者治療期間病死率低于對照組，提示烏司他丁聯合無創機械通氣可有效降低SAP 并ARDS 患者的病死率，且未增加不良反應。

綜上所述，烏司他丁聯合無創機械通氣治療SAP 并ARDS 患者的臨床療效確切，能有效降低患者血清炎性因子水平和病死率，改善患者肺功能，縮短無創機械通氣時間及ICU 入住時間；但本研究樣本量較小、觀察時間較短，后續仍需進一步擴大樣本量以證實烏司他丁聯合無創機械通氣治療SAP 并ARDS 患者的遠期療效。