丹參酮ⅡA 磺酸鈉對行經皮冠狀動脈介入術的急性冠脈綜合征患者的影響研究

陶濤，王南丁，李成龍，郝偉，劉婧

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是臨床常見的冠心病嚴重類型之一，位居心腦血管疾病死亡原因首位，主要因冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩定或破裂導致繼發完全或不完全閉塞性血栓，極易出現易損斑塊及斑塊痙攣、出血等。易損斑塊的脂質核心超過斑塊體積的40%，纖維帽較薄，存在大量的炎性細胞浸潤，且斑塊表面具有鈣化小結及病變血管內壁出現正性重構等［1］，嚴重威脅患者的生命安全，且預后不良。《急性心肌梗死診斷和治療指南》［2］指出，目前臨床主要采用經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）重建ACS 患者的冠狀動脈血運，但部分患者預后不佳，易繼發不良心血管事件。中醫學理論認為，ACS常見的證型包括氣陰兩虛、血瘀證等，因此以益氣養陰、活血化瘀為主要治則，外加ACS 具有病情復雜、病程長等特點，目前尚未發現高效的治療方法。中藥丹參始載于《神農本草經》，具有活血通絡、祛瘀消癰等功效，可有效防治心腦血管疾病。相關研究指出，從丹參中可分離出丹參酮ⅡA 磺酸鈉等多種丹參酮類，具有抗腫瘤、抗菌消炎等作用［3］。本研究旨在探討丹參酮ⅡA 磺酸鈉對行PCI 的ACS 患者的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年5 月—2018 年5 月西安市中醫醫院收治的ACS 患者80 例，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，各40 例。對照組中男26 例，女14 例；年齡50～65歲，平均年齡（58.0±6.9）歲；平均病程（6.2±1.8）個月；平均手術時間（253.2±50.2）min。觀察組中男22 例，女18例；年齡51～66 歲，平均年齡（58.7±7.8）歲；平均病程（6.2±1.4）個月；平均手術時間（249.1±51.4）min。兩組患者性別（χ2=2.568）、年齡（t=1.754）、病程（t=0.000）、手術時間（t=0.357）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經西安市中醫醫院醫學倫理委員會審核批準，所有研究對象或家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準:（1）符合《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》［4］中的ACS 診斷標準，并符合中醫診斷標準［5］，存在不同程度的胸骨后疼痛、發熱、心律失常等癥狀及體征；（2）靜息性心絞痛持續時間＞20 min，伴缺血性ST 段改變；（3）符合PCI 手術指征［6］；（4）病歷資料完整。排除標準:（1）近期接受降脂藥物治療者；（2）合并肝腎功能不全、心臟病者；（3）伴凝血功能障礙或合并出血性疾病者；（4）對本研究所用藥物過敏者；（5）妊娠期及哺乳期婦女。

1.3 方法 兩組患者均行PCI，術前3～5 d 服用阿司匹林（廣東九明制藥有限公司生產，國藥準字H44020838）100 mg，硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲杭州制藥有限公司生產，國藥準字J20180029）75 mg；術中將1 個球囊通過股動脈（腹股溝處）深入至冠狀動脈狹窄處，而后往球囊里充氣，使球囊緩慢膨脹以暫時撐開狹窄的動脈，最后再緩慢放氣，將球囊拉出。兩組患者PCI 均由同一組經驗豐富、操作熟練且經過培訓的醫師完成。

1.3.1 對照組 術后，對照組患者給予常規藥物治療，即指導患者遵醫囑口服辛伐他汀（浙江華義醫藥有限公司生產，國藥準字H20059059）1 片/d，持續治療40 d；指導患者低鹽低脂飲食，給予健康教育，調整生活方式［7］。

1.3.2 觀察組 觀察組患者在對照組基礎上給予丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液（上海第一生化藥業有限公司生產，國藥準字H31022558）4 支溶解于0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜脈滴注，1 次/d，持續治療40 d。

1.4 觀察指標 （1）比較兩組患者治療前后低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein，LDL-C）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及脂質過氧化物（lipid peroxid，LPO）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平。分別于治療前后抽取患者空腹外周靜脈血5 ml，置入低溫離心機，3 500 r/min 離心10 min（離心半徑13.5 cm），取上清液，置于-70 ℃環境下保存備用。采用直接法檢測LDL-C 水平；采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測TC、TNF-α、MMP-9、VEGF 及LPO、SOD 水平；采用Tatum 法測定MDA 水平。（2）比較兩組患者治療前后左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、心搏出量（cardiac output，CO）。所有患者進行床邊彩色多普勒超聲診斷儀檢查，將探頭頻率設置為2.50 MHz，檢測CO；采用Simpson 法測量患者左心室舒張末期容積、左心室收縮末期容積，計算LVEF。（3）所有患者進行床邊檢查，應用無創血流動力學檢測儀檢測兩組患者治療前后血流動力學指標，包括血漿黏度、全血高切黏度、血小板黏附率。（4）觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 應用SPSS 19.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 LDL-C、TC、TNF-α、MMP-9 及VEGF 水平 兩組患者治療前LDL-C、TC、TNF-α、MMP-9 及VEGF 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后LDL-C、TC、TNF-α、MMP-9 及VEGF 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 LPO、MDA、SOD 水平 兩組患者治療前LPO、MDA、SOD 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后LPO、MDA 水平低于對照組，SOD 水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者治療前后LPO、MDA、SOD 水平比較（）Table 2 Comparison of levels of LPO，MDA and SOD between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后LPO、MDA、SOD 水平比較（）Table 2 Comparison of levels of LPO，MDA and SOD between the two groups before and after treatment

注:LPO=脂質過氧化物，MDA=丙二醛，SOD=超氧化物歧化酶

組別 例數LPO（mmol/L） MDA（mmol/L） SOD（U/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 24.81±2.57 18.78±2.81 14.91±1.68 10.65±1.37 4.90±0.57 5.38±0.77觀察組 40 24.77±2.65 13.49±1.50 14.86±1.68 8.77±0.34 4.85±0.58 7.02±0.86 t 值 0.069 3.878 1.578 3.786 1.247 3.876 P 值 0.946 0.001 0.257 0.004 0.387 0.024

2.3 LVEF、CO 兩組患者治療前LVEF、CO 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后LVEF、CO 高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組患者治療前后LVEF、CO 比較（）Table 3 Comparison of LVEF and CO between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后LVEF、CO 比較（）Table 3 Comparison of LVEF and CO between the two groups before and after treatment

注:LVEF=左心室射血分數，CO=心搏出量

組別 例數 LVEF（%） CO（L/min）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 44.92±5.66 48.01±3.76 45.03±5.52 54.17±5.81觀察組 40 43.68±3.79 49.74±4.91 43.72±3.68 56.18±5.21 t 值 1.151 4.157 1.385 3.875 P 值 0.253 0.003 0.752 0.024

2.4 血流動力學指標 兩組患者治療前血漿黏度、全血高切黏度、血小板黏附率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后血漿黏度、全血高切黏度、血小板黏附率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

表4 兩組患者治療前后血流動力學指標比較（）Table 4 Comparison of hemodynamic indicators between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血流動力學指標比較（）Table 4 Comparison of hemodynamic indicators between the two groups before and after treatment

組別 例數血漿黏度（mPa·s） 全血高切黏度（mPa·s） 血小板黏附率（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 3.65±0.81 3.01±0.45 2.44±0.47 2.02±0.63 6.53±1.18 5.27±1.16觀察組 40 3.71±0.76 2.37±0.66 2.49±0.44 1.69±0.37 6.47±1.15 4.26±0.81 t 值 1.564 3.875 1.875 4.105 0.230 3.875 P 值 0.577 0.002 0.257 0.021 0.818 0.001

2.5 不良反應 兩組患者治療期間均未出現胃腸道反應、心血管不良事件等嚴重不良反應。

3 討論

ACS 患者存在心肌缺血缺氧，且機體氧自由基清除系統功能降低甚至喪失，致使機體產生大量氧自由基并直接作用于細胞膜，使心肌細胞膜內聚集大量異常不飽和脂肪酸、脂質自由基，導致心肌細胞膜通透性增加；另外，大量氧自由基還會攻擊細胞膜及胞內酶，破壞某些特殊氨基酸，影響蛋白質聚合、交聯及肽鍵斷裂，使蛋白質變性，進而導致心肌細胞的末蛋白泵功能降低或喪失，膠原、透明質酸裂解，引起心肌細胞凋亡，可在一定程度上增加心律失常等不良心血管事件發生風險，甚至導致心功能進行性衰竭，繼發心肌梗死、猝死等［8］。臨床上盡早采取PCI 可使ACS 患者相關梗死血管再通，降低并發癥發生率及病死率。血小板聚集等原因會導致冠狀動脈張力改變，使穩定性斑塊向不穩定性斑塊轉化，不穩定斑塊破裂又會造成較大面積的透壁心肌缺血，因此ACS 患者PCI 圍術期及術后心肌不良事件發生率較高。國外研究證實，冠狀動脈粥樣斑塊的穩定性與血管內斑塊成分有關［9-10］。

表1 兩組患者治療前后LDL-C、TC、TNF-α、MMP-9 及VEGF 比較Table 1 Comparison of levels of LDL-C，TC，TNF-α，MMP-9 and VEGF between the two groups before and after treatment

表1 兩組患者治療前后LDL-C、TC、TNF-α、MMP-9 及VEGF 比較Table 1 Comparison of levels of LDL-C，TC，TNF-α，MMP-9 and VEGF between the two groups before and after treatment

注:LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，TC=總膽固醇，TNF-α=腫瘤壞死因子α，MMP-9=基質金屬蛋白酶9，VEGF=血管內皮生長因子

組別 例數LDL-C（mmol/L） TC（mmol/L） TNF-α（μg/L） MMP-9（ng/L） VEGF（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組40 3.73±0.72 3.03±0.74 6.51±1.22 5.37±1.16 4.72±0.56 3.69±0.44 55.52±5.32 38.71±4.15 225.01±107.64 208.67±82.14觀察組40 3.76±0.73 2.38±0.44 6.49±1.17 4.27±0.77 4.68±0.59 1.77±0.26 55.38±5.26 22.46±2.46 220.73±105.83 141.63±52.64 t 值 -0.185 3.768 1.278 4.125 1.246 3.975 1.258 3.687 1.525 3.754 P 值 0.854 0.012 0.248 0.015 0.243 0.001 0.866 0.002 0.754 0.005

ACS 患者行PCI 后仍處于脂質代謝異常狀態，如脂質過量聚集、膽固醇異常升高，導致血管內皮細胞受損及血管內皮功能障礙，致使血管內皮通透性增加、內皮及血管平滑肌細胞異常增殖，血管管壁增厚、血小板聚集及黏附等可直接增加斑塊破裂發生風險，故ACS 患者PCI 后短期內極易出現易損斑塊裂隙或損傷，影響心肌血運重建。

辛伐他汀是一種甲基羥基戊二酰輔酶類抑制劑，可通過抑制內源性膽固醇合成而調節血脂水平。丹參酮ⅡA 磺酸鈉是從丹參中分離出的脂溶性松香烷型二萜類化合物，是丹參酮ⅡA 經磺化后的水溶性藥物成分，具有增加冠狀動脈血流量、改善心肌供血、抑制血小板聚集及抗血栓形成等作用［11］。

ACS 患者血清LDL-C、TC 水平較高，大量LDL-C 進入血管內皮后可刺激內皮細胞產生活性氧，而LDL-C 經氧化后形成氧化型低密度脂蛋白，致使血管內皮細胞嚴重受損。本研究結果顯示，觀察組患者治療后LDL-C、TC 水平低于對照組，表明丹參酮ⅡA 磺酸鈉可有效調節機體脂質代謝，提高降脂效果，增強易損斑塊穩定性。王聰霞等［12］研究表明，血管內斑塊易損性與內皮細胞功能障礙存在聯系。正常的血管內皮細胞具有吞噬壞死組織及異物、穩定血管的功能，而經異常氧化修飾后的LDL-C 大量聚集可導致血管平滑肌細胞異常增殖、血管管壁厚度增加、血栓形成，最終形成易損斑塊。同時，炎性細胞可激活內皮上的多種炎性細胞因子，致使內皮細胞異常增殖，又因化學趨化因子及黏附因子的召集作用，導致大量炎性細胞遷移并聚集于斑塊中，在經細胞因子、氧化脂質等活化后直接改變冠狀動脈張力，進而導致冠狀動脈易損斑塊不穩定。本研究結果顯示，觀察組患者治療后TNF-α、MMP-9、VEGF 水平低于對照組，提示丹參酮ⅡA 磺酸鈉可有效減輕機體炎性反應及血管內皮損傷，進而抑制冠狀動脈斑塊增殖和破裂，穩定動脈粥樣斑塊，進而達到改善患者預后的目的。

ACS 患者PCI 后預后主要受氧自由基水平的影響，有效清除氧自由基可明顯減輕心肌細胞損傷［13］。心肌缺血可抑制心肌抗氧化，導致細胞膜內聚集大量的不飽和脂肪酸，氧化反應后過度產生MDA 等氧自由基，進而導致心肌細胞損傷，PCI 雖可在一定程度上改善ACS 患者病情，但術后心肌缺血再灌注可導致機體過度產生氧自由基，使LDL-C 等脂質過氧化，影響內皮功能和凝血功能。本研究結果顯示，觀察組患者治療后LPO、MDA 水平低于對照組，SOD 水平高于對照組，與林傳煥等［14］研究結果相近，表明丹參酮ⅡA 磺酸鈉可有效改善氧化應激狀態，有效清除過多的氧自由基，避免心肌受氧化應激損傷。

心室重構對ACS 患者PCI 后預后也有一定影響，PCI 雖可及時開通梗死相關血管，但在逆轉和延緩患者心室重構方面仍存在不足［15］。LVEF 可直接反映心肌的收縮功能，而CO 則受機體代謝及活動量的影響，可間接反映心臟射血功能。本研究結果顯示，觀察組患者治療后LVEF、CO 均高于對照組，提示丹參酮ⅡA 磺酸鈉能有效改善ACS 患者左心室重構情況，提高心功能。本研究結果顯示，觀察組患者治療后血漿黏度、全血高切黏度、血小板黏附率均低于對照組，提示丹參酮ⅡA 磺酸鈉能提高ACS 患者冠狀動脈血流量，緩解患者心肌受損程度，進而改善患者血流動力學，且兩組患者治療期間均未見明顯不良反應。

綜上所述，丹參酮ⅡA 磺酸鈉可有效改善行PCI 的ACS患者的血脂代謝、血流動力學及心功能，減輕炎性反應及氧化應激反應，有利于改善患者預后及增強斑塊穩定性，有一定臨床推廣應用價值；但本研究樣本量較小，結果結論仍需大樣本量隨機對照研究進一步證實。

作者貢獻：陶濤、劉婧進行文章的構思與設計；郝偉進行研究的實施與可行性分析；王南丁、李成龍進行數據收集、整理、分析；陶濤進行結果分析與解釋，撰寫論文，進行論文的修訂及對文章整體負責，監督管理；陶濤、郝偉、劉婧負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。