鹽酸納美芬聯合電針刺激治療急性腦損傷患者的臨床效果及其對血清D-二聚體、內源性阿片肽水平的影響

查海鋒，路楷

急性腦損傷是神經外科較為常見的一種急性疾病，指腦出血后因多種因素導致的急性局灶性腦組織功能障礙，具有較高的發病率、病死率、致殘率［1-2］。急性腦損傷除引發神經功能障礙外，還可導致應激反應，進而對腦組織造成二次損傷，而內源性阿片肽是引起腦組織二次損傷的主要因素［3-5］。近年來，電針刺激在神經系統疾病治療中的應用逐漸增多，并取得較好的臨床療效［6-7］。鹽酸納美芬是一種阿片類受體拮抗劑，可抑制內源性阿片肽釋放［8-9］。本研究旨在分析納美芬聯合電針刺激治療急性腦損傷患者的臨床效果及其對血清D-二聚體、內源性阿片肽水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013—2018 年江陰市中醫院治療的急性腦損傷患者91 例，均有明確的顱腦創傷史。排除標準:（1）伴有開放性顱腦損傷、腦脊液漏者；（2）伴有心、肺、腎、肝功能異常者；（3）伴有脊髓或嚴重周圍神經損傷者。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組（n=45）和觀察組（n=46）。兩組患者性別、年齡、發病至入院時間、致傷原因比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經江陰市中醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 方法 兩組患者均進行止血、脫水、營養神經等常規治療。對照組患者給予鹽酸納美芬（成都天臺山制藥有限公司生產，生產批號:150721）0.3 mg+2 倍無菌注射用水稀釋并于0.9%氯化鈉溶液入茂非氏滴壺，1 次/d。觀察組患者在對照組治療基礎上給予電針刺激，儀器為SDZ-IV 電刺激儀（蘇州醫療器械有限公司生產），取穴分別為人中穴、百會穴、內關穴、足三里穴等，針刺入穴后再與電刺激儀連接，脈沖寬度為0.2 ms，輸出電流強度＜50 mA，刺激頻率為2～30 Hz，波形為疏密波，刺激強度以能夠引起患者局部肌肉輕度抽動為宜，30 min/次，1 次/d。兩組患者均連續治療2 周。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床效果 治療后患者頭痛、言語不利等癥狀完全消失，生活能夠自理為治愈；治療后患者頭痛、言語不利等癥狀明顯改善，生活基本能夠自理為顯效；治療后患者意識清楚、言語改善，生活部分自理為有效；未達到上述標準可視為無效。

1.3.2 美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分 分別于治療前后采用NIHSS 評價兩組患神經功能缺損程度，包含意識、語言、運動、感覺、共濟運動、眼球運動、視野等方面的評判，總分42 分，分數越高表明患者神經功能缺損程度越嚴重。

1.3.3 血腫、水腫體積 分別于治療前后經顱腦CT 評估兩組患者血腫及水腫體積，血腫體積=血腫最大長徑× 最大長徑垂直的直徑× 血腫層面數×π/6；水腫體積= 血腫最大層面水腫區域長徑× 最大長徑垂直的直徑× 水腫層面數×π/6。

1.3.4 血清β-內啡肽、強啡肽及D-二聚體水平 分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血4 ml，3 500 r/min 離心5 min（離心半徑13.5 cm），留取血清加入定量抑肽酶，采用放射免疫法檢測血清β-內啡肽、強啡肽、D-二聚體水平，β-內啡肽、強啡肽試劑盒購自美國Phoentidtpep 公司，D-二聚體試劑盒購自北京萬泰德瑞診斷技術有限公司，具體操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3.5 炎性因子 分別于治療前后采集兩組患者靜脈血并采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素4（IL-4）、白介素10（IL-10）水平。

1.3.6 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應，包括呼吸異常、心率異常、藥物不良反應（包括過敏、嘔吐、腹瀉等）。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0 統計軟件對數據進行分析，年齡、發病至入院時間、NIHSS 評分、血腫體積、水腫體積、β-內啡肽、強啡肽、D-二聚體、炎性因子為計量資料，以（±s）表示，采用兩獨立樣本t 檢驗；性別、致傷原因、不良反應為計數資料，采用χ2檢驗；臨床效果為等級資料，采用秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床效果比較 觀察組患者臨床效果優于對照組，差異有統計學意義（Z=2.161，P=0.031，見表2）。

表2 兩組患者臨床效果比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 兩組患者治療前后NIHSS 評分及血腫體積、水腫體積比較 與對照組患者比較，觀察組患者治療前NIHSS 評分及血腫體積、水腫體積相似，差異無統計學意義（P＞0.05）；而治療后NIHSS 評分降低，血腫體積、水腫體積減小，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組患者治療前后NIHSS 評分及血腫體積、水腫體積比較Table 3 Comparison of NIHSS score，hematoma volume and edema volume between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后NIHSS 評分及血腫體積、水腫體積比較Table 3 Comparison of NIHSS score，hematoma volume and edema volume between the two groups before and after treatment

注:NIHSS=美國國立衛生研究院卒中量表

組別 例數NIHSS 評分（分） 血腫體積（ml） 水腫體積（ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 30.12±3.11 17.15±1.32 19.15±2.71 5.18±0.27 39.13±4.17 13.65±3.12觀察組 46 29.87±2.84 12.68±1.47 19.43±2.84 2.14±0.18 40.08±3.98 8.32±2.84 t 值 0.401 15.251 0.481 18.013 1.112 8.526 P 值 0.691 ＜0.01 0.632 ＜0.01 0.269 ＜0.01

2.3 兩組患者治療前后血清β-內啡肽、強啡肽、D-二聚體水平比較 與對照組患者比較，觀察組患者治療前血清β-內啡肽、強啡肽、D-二聚體水平相似，差異無統計學意義（P＞0.05）；而治療后血清β-內啡肽、強啡肽、D-二聚體水平降低，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較 與對照組患者比較，觀察組患者治療前血清IL-6、TNF-α、IL-4 和IL-10 水平相似，差異無統計學意義（P＞0.05）；而治療后觀察組患者血清IL-6、TNF-α 水平降低，血清IL-4、IL-10 水平升高，差異有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

2.5 兩組患者治療期間不良反應發生率比較 治療期間，對照組患者不良反應發生率為13.3%，觀察組患者為10.9%。兩組患者治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.131，P＞0.05，見表6）。

表6 兩組患者治療期間不良反應發生情況（例）Table 6 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 討論

近年來，因病理及機械因素造成的急性腦損傷發病率呈逐年升高趨勢。盡管臨床開展了大量研究，但關于急性腦損傷的發病機制仍不明確，多數腦損傷患者因血-腦脊液屏障受損而導致氧自由基釋放、神經遞質代謝紊亂，并發生不同程度腦水腫，進而使顱內壓升高，腦組織血流灌注減少，引發繼發性腦損傷，最終出現不可逆損傷。鹽酸納美芬作為新型阿片受體類拮抗劑，能夠特異性地阻斷β-內啡肽與阿片受體結合，同時還可阻止內源性阿片肽導致的繼發性病理反應［10-11］。近年有研究報道，電針刺激治療急性腦損傷患者效果較好［6］。

本研究結果顯示，觀察組患者臨床效果優于對照組，提示鹽酸納美芬聯合電針刺激可明顯提高急性腦損傷患者的臨床效果，分析其作用機制可能如下:（1）鹽酸納美芬能夠阻斷內源性阿片肽與其受體結合，進而改善腦細胞能量代謝及腦血液循環，減輕炎性反應，降低繼發性腦損傷發生風險；（2）低頻電針刺激能夠促進β-內啡肽、腦啡肽大量釋放，但不會促進強啡肽釋放。內源性阿片肽具有鎮痛作用，顱腦損傷時機體可應激性分泌大量內源性阿片肽，且內源性阿片肽水平隨顱腦損傷嚴重程度加重而升高，病情緩解后內源性阿片肽也隨之降低［12］。本研究結果顯示，與對照組患者比較，觀察組患者治療后血清β-內啡肽、強啡肽水平降低。D-二聚體是交聯蛋白的一種特異性、單體降解產物，血清D-二聚體水平升高提示機體處于高凝狀態，因此血清D-二聚體是觀察腦梗死或深靜脈血栓形成的重要指標。本研究結果顯示，與對照組患者比較，觀察組患者治療后血清D-二聚體水平降低，提示鹽酸納美芬聯合電針刺激有助于降低急性腦損傷患者血液高凝狀態，可預防腦梗死等繼發性腦損傷發生，進而改善患者預后。本研究結果顯示，與對照組患者比較，觀察組患者治療后NIHSS 評分降低，血腫體積、水腫體積減小，提示鹽酸納美芬聯合電針刺激有助于改善急性腦損傷患者神經功能，減小血腫體積及水腫體積，進而改善患者腦組織血液循環。

表4 兩組患者治療前后血清β-內啡肽、強啡肽、D-二聚體水平比較Table 4 Comparison of serum levels of β-endorphin，dynorphin and D-dimer between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血清β-內啡肽、強啡肽、D-二聚體水平比較Table 4 Comparison of serum levels of β-endorphin，dynorphin and D-dimer between the two groups before and after treatment

組別 例數 β-內啡肽（ng/L） 強啡肽（ng/L） D-二聚體（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 217.45±12.35 175.43±9.32 191.45±11.41 156.28±14.32 3.41±0.23 0.92±0.13觀察組 46 218.37±11.09 149.27±8.32 189.27±13.32 135.43±12.19 3.48±0.19 0.64±0.17 t 值 0.374 14.132 0.838 7.485 1.584 8.812 P 值 0.709 ＜0.01 0.404 ＜0.01 0.117 ＜0.01

表5 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（，ng/L）Table 5 Comparison of serum ievels of nflammatory cytokines lbetween the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（，ng/L）Table 5 Comparison of serum ievels of nflammatory cytokines lbetween the two groups before and after treatment

注:IL-6=白介素6，TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL-4=白介素4，IL-10=白介素10

組別 例數 IL-6 TNF-α IL-4 IL-10治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 17.91±2.11 10.45±1.32 5.92±0.48 3.93±0.34 10.12±1.45 14.23±2.19 18.17±2.95 24.34±3.09觀察組 46 18.23±2.47 8.75±1.21 6.04±0.51 2.92±0.28 10.38±1.63 16.93±2.83 18.29±3.11 28.83±3.15 t 值 0.651 6.407 1.155 15.483 0.803 5.082 0.189 6.863 P 值 0.518 ＜0.01 0.251 ＜0.01 0.424 ＜0.01 0.851 ＜0.01

本研究結果顯示，與對照組患者比較，觀察組患者治療后IL-6、TNF-α 水平降低，IL-4、IL-1 升高，提示鹽酸納美芬聯合電針刺激可有效降低急性腦損傷患者的促炎因子（IL-6、TNF-α）水平，升高抗炎因子（IL-4、IL-10）水平，減輕炎性反應，進而抑制內源性阿片肽過度釋放，降低繼發性腦損傷發生風險［13-14］。本研究結果還顯示，兩組患者治療期間不良反應發生率間無統計學差異，提示鹽酸納美芬聯合電針刺激未增加急性腦損傷患者的不良反應，且安全性較高。

綜上所述，鹽酸納美芬聯合電針刺激可有效提高急性腦損傷患者的臨床效果，改善患者神經功能，減小患者血腫、水腫體積，降低血清D-二聚體、內源性阿片肽水平，減輕炎性反應，且安全性較高，值得臨床推廣應用；但本研究樣本量較小且未進行隨訪、對長期預后缺乏準確評估，因此仍需擴大樣本量、延長隨訪時間以進一步驗證本研究結果、結論。