萬古霉素不同給藥途徑對顱腦損傷患者術后顱內感染的治療效果及安全性研究

郭 旗，張 濤

北京中醫藥大學孫思邈醫院神經外科(銅川 727100)

顱腦損傷是臨床中常見的急性病癥，多由墜落、交通事故等引發，青壯年是發生顱腦創傷的主要人群，并具有較高的致殘率和致死率。對顱腦損傷患者行開顱手術后，可能會引起顱內感染等嚴重并發癥的發生，研究發現，顱內感染在開顱手術后的發生率可達2.6%-30%，其癥狀較為復雜，控制效果往往不佳，是導致顱腦損傷患者死亡的主要危險因素之一[1]。此外，由于機體顱內血腦屏障的作用，使常規藥物較難透過并進入目標位置，且由于近年來抗生素在臨床中的大量使用，使耐藥菌株數量增加，因此降低了針對顱內感染的治療效果。萬古霉素能夠通過對細菌細胞壁合成過程中的抑制作用，同時能夠降低細胞膜的通透性，進而起到較強的殺菌作用，尤其是針對耐藥性革蘭陽性菌[2-3]。臨床中，一般采取靜脈滴注萬古霉素進行治療，隨著醫療技術的進步，鞘內注射因能夠降低使用劑量、且安全性較高等優勢而被應用于臨床中。因此，本研究以本院神經外科50例顱腦損傷患者為研究對象，研究了萬古霉素不同給藥途徑對顱腦損傷患者術后顱內感染的治療效果及安全性。

資料與方法

1 一般資料 納入2017年2月至2019年2月我院神經外科治療的顱腦損傷患者 50例，所有患者均符合開顱手術的手術指征，并進行開顱手術。按照隨機數字表法，將患者分為對照組和觀察組，各25例。其中對照組男16例，女9例，年齡18～48歲，平均年齡(30.25±5.34)歲，交通事故傷14例，墜落傷7例，工傷3例，跌傷1例，格拉斯哥(GCS)評分3～5分12例，6～8分13例。觀察組男17例，女8例，年齡20～46歲，平均年齡(29.84±5.10)歲，交通事故傷16例，墜落傷4例，工傷4例，跌傷1例，GCS評分3～5分14例，6～8分11例。兩組患者在年齡、性別比、受傷原因、GCS評分等一般資料進行比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫學倫理委員會審核通過，并批準后進行。納入標準：年齡≥18歲；患者均為重型顱腦損傷，GCS評分≤8分；行開顱手術，并經臨床癥狀、實驗室診斷等確認繼發顱內感染。排除標準：對萬古霉素過敏者；肝腎功能障礙；合并惡性腫瘤；免疫力低下；凝血功能障礙；腰椎穿刺禁忌證；合并嚴重腦積水、復合傷等；患者在入院3 d內發生死亡；患者及家屬不同意本研究；孕婦以及哺乳期婦女。

2 治療方法 術后對納入患者病情均進行密切觀察，并進行動態監測，同時采取營養神經、吸氧、降顱壓等常規對癥治療。其中對照組在常規治療的基礎上，采用靜脈滴注注射用鹽酸萬古霉素(注冊證號：H20030375)的方法，每次1000 mg，靜脈滴注時間60 min以上，每12 h 1次。觀察組在對照組的基礎上使用鞘內注射，0.3 mg/kg，1次/d，于患者每日首次靜脈滴注時行腰穿術，隨后將萬古霉素稀釋至10 ml，注入蛛網膜下腔。兩組患者均進行治療7 d。

3 療效評價 治療后對兩組患者的臨床療效進行評價。評價標準如下：①顯效：治療后患者昏迷、頭痛等臨床癥狀消失完全，體溫正常，體征恢復，細菌培養無異常，患者進行上述四項檢查，僅有一項異?；蛉空?；②有效：治療后患者昏迷、頭痛等臨床癥狀消失完全，體溫正常，體征恢復，細菌培養無異常，患者進行上述四項檢查，四項均有較為明顯的改善，但未恢復正常；③無效：治療后患者的病情未出現明顯改善，甚至加重。比較兩組患者的治療有效率，同時對兩組患者的感染控制時間進行記錄，感染控制時間是兩組患者連續3次進行腦脊液常規和實驗室檢查均表示已至正常水平。

4 觀察指標 ①比較兩組患者靜脈血和腦脊液中萬古霉素的藥物濃度。對兩組患者，分別于治療第4 d早上第1次靜脈滴注前，抽取靜脈血和腦脊液，隨后使用萬古霉素試劑盒進行萬古霉素濃度的測定，此時所測萬古霉素濃度記為谷濃度。在治療的第5 d，患者第1次給藥后2 h，抽取靜脈血和腦脊液，進行萬古霉素濃度的測定，此時所測萬古霉素濃度記為峰濃度。②比較治療前后兩組患者腦脊液常規及顱內壓的變化，其中腦脊液常規包括葡萄糖、白細胞計數(WBC)和蛋白定量。③比較兩組的安全性。記錄兩組患者的不良反應發生率，不良反應包括嘔吐、聽力減退、皮疹、喘鳴等。

結 果

1 療效評價和感染控制時間分析 觀察組的治療有效率明顯高于對照組(P<0.05)。觀察組的感染控制時間顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

2 兩組患者靜脈血和腦脊液中萬古霉素濃度分析 對照組和觀察組靜脈血中萬古霉素的谷濃度和峰濃度比較，差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組腦脊液中萬古霉素的谷濃度和峰濃度均顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 療效評價和感染控制時間分析

注：與對照組相比，*P<0.05

表2 兩組患者靜脈血和腦脊液中萬古霉素濃度分析(mg/L)

注：與對照組相比，*P<0.05

3 治療前后兩組患者腦脊液常規及顱內壓的比較 治療前，對照組和觀察組腦脊液中葡萄糖、WBC和蛋白定量相比，差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，治療后觀察組葡萄糖水平明顯提升(P<0.05)，WBC、蛋白定量和顱內壓明顯降低(P<0.05)。與治療前相比，對照組治療后WBC和顱內壓水平明顯降低(P<0.05)，葡萄糖和蛋白定量水平差異與治療前相比，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組葡萄糖水平顯著高于對照組(P<0.05)，WBC、蛋白定量和顱內壓水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組患者腦脊液常規及顱內壓的比較

注：與對照組相比，*P<0.05；與治療前相比，#P<0.05

4 兩組的安全性比較 在對兩組患者的治療過程中，均發生了嘔吐、聽力減退、皮疹和喘鳴等不良反應，在進行對癥治療后，均有好轉，兩組患者在治療過程中均未出現嚴重的不良反應。對照組的不良反應發生率與觀察組相比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組的不良反應發生率[例(%)]

討 論

顱腦損傷尤其是重型顱腦損傷，是臨床中常見病，患者往往發生腦干損傷、顱骨骨折、腦挫傷以及顱內出血等，并處于持續昏迷狀態，昏迷時間可達6 h及以上，具有較高的病死率，對患者的生命健康產生較大的威脅[4-5]。開顱手術是治療重型顱腦損傷的有效方式，其中顱內感染是開顱手術的常見并發癥，其常發生于開顱手術后3-7 d，患者往往伴有腦積水、腦水腫等，不及時治療，可能對患者的生命健康產生較為嚴重的影響[6-7]。研究發現，手術時間>4 h，引流，腦脊液漏等均為引發顱內感染的重要危險因素，其中革蘭氏陽性菌中的金黃色葡萄球菌是引發顱內感染的主要致病菌，占比可高達76%[8]。而隨著臨床中抗生素濫用等因素，使由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌所引發的顱內感染占比明顯增加，增加了顱內感染的治療難度[9]。

萬古霉素是一種專門針對革蘭氏陽性菌的抗菌藥物，其具有較強的抗菌作用，耐藥菌株較少，能夠通過作用于細菌細胞壁的合成以及其中多肽等物質的形成等過程，對細菌的生長和繁殖產生較大的影響[10]。研究發現，增加萬古霉素的使用劑量并不能顯著增強治療效果，而通過延長萬古霉素的作用時間能夠明顯的提高治療效果[11]。此外，在針對神經系統的治療過程中，藥物在血腦屏障的透過程度也起到較為關鍵的作用，然而，大部分抗菌藥物均不能透過血腦屏障進入腦脊液，即使穿過，劑量也低于最小抑菌濃度，因此殺菌作用受到較大的限制。而靜脈給藥治療的過程中，藥物使用劑量大，時間長，且能夠明顯增加耐藥菌產生的風險。隨著醫療技術的進步，鞘內注射逐漸被廣泛應用于臨床中，通過進行鞘內注射，能夠使藥物直達機體發生感染的部位，并能夠反復給藥，增加腦脊液中藥物濃度，提高治療效果。

本研究發現，使用靜脈滴注聯合鞘內注射萬古霉素能夠明顯提高對顱內感染的治療效果，降低控制感染所需時間，這可能與本研究中觀察組通過使用鞘內注射萬古霉素，進而使腦脊液中萬古霉素的谷濃度和峰濃度明顯增加有關。研究發現，萬古霉素在治療顱內感染時，若要達到治療效果，其腦脊液中最低血藥濃度需>5 mg/L，本研究中對照組腦脊液中萬古霉素的平均峰濃度僅為(4.34±1.67) mg/L，而觀察組腦脊液中萬古霉素的平均峰濃度高達(128.46±57.84) mg/L，且與對照組相比，觀察組腦脊液常規和顱內壓均得到明顯改善，提示使用靜脈滴注聯合鞘內注射萬古霉素能夠明顯提高對顱腦創傷患者術后顱內感染的治療效果，并能夠快速控制顱內感染，且安全性較好。

綜上所述，使用鞘內注射萬古霉素治療顱腦創傷患者術后顱內感染，能夠直接使藥物到達蛛網膜下腔，改善腦脊液常規和顱內壓，且具有較好的安全性。