泌尿系結石與心血管疾病相關性的研究進展

段麗珠 李雪竹 丁峰

摘 要 近年來，泌尿系結石和心血管疾病的發病率都在升高，這兩類疾病之間的相關性已受到越來越多研究者的關注。泌尿系結石與高血壓、糖尿病、肥胖、血脂異常等代謝性疾病間有相關性，其本身也是諸如慢性腎臟病、高血壓、冠心病等全身性疾病的潛在危險因素，但具體機制尚未完全明確。本文概要介紹有關泌尿系結石與心血管疾病相關性的研究進展。

關鍵詞 泌尿系結石 心血管疾病 發病機制

中圖分類號：R691.4； R181.32 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）17-0015-04

Urolithiasis and cardiovascular disease*

DUAN Lizhu， LI Xuezhu， DING Feng**

（Department of Nephrology， Shanghai Ninth Peoples Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT The incidence of both urolithiasis and cardiovascular disease has increased worldwide in recent years， inspiring more and more researchers to focus on potential correlations between the two kinds of diseases. Urolithiasis is associated with metabolic disorders such as hypertension， diabetes mellitus， obesity and dyslipidemia and meanwhile， itself may be a potential risk factor for systemic diseases such as chronic kidney disease， hypertension， coronary heart disease and so on. However， the exact mechanism is not completely clear. The research advances in the correlation between urinary calculi and cardiovascular disease are overviewed.

KEy WORDS urolithiasis； cardiovascular disease； pathogenesis

泌尿系結石已成為嚴重影響人們身體健康和生活質量的公共衛生問題，同時也給患者家庭和社會帶來了沉重的經濟負擔。美國國家健康和營養狀況調查（2007—2010年）結果顯示，美國男、女性人口的泌尿系結石患病率分別為10.6%和7.1%；盡管體外沖擊波碎石術、輸尿管鏡碎石術、經皮腎鏡碎石術等外科技術的發展與應用使泌尿系結石治療效果得到顯著提高，但相關數據表明，結石的5年復發率仍>50%，10年復發率甚至達80%[1]。在過去的15年中，美國人口的結石發病率增長迅速，尤其是在兒童、女性、黑人等低風險人群中[2]。我國人口的泌尿系結石患病率為1% ～ 5%，但在南方高達5% ～ 10%；年新發病例數為（150 ～ 200）例/10萬人，其中25%的患者需住院治療[3]。近年來，我國人口的泌尿系結石發病率也呈升高趨勢，是現世界上三大結石高發區之一。我國于2013年5月—2014年7月進行的一項全國性橫斷面研究顯示，我國男、女性成人的泌尿系結石患病率約分別為6.5%和5.1%，由此估算我國至少有約6 120萬成人泌尿系結石患者[4]。

大量研究表明，泌尿系結石與高血壓、糖尿病、肥胖和血脂異常等代謝性疾病相關[5]，而這些代謝異常狀態正是心血管疾病的危險因素。泌尿系結石也是眾多全身性疾病的潛在危險因素，如慢性腎臟病[6]、高血壓[7]、冠心病[8]等，其本身亦可能引發心血管事件。在美國，每年死于心血管疾病的患者數已經超過了死于腫瘤和慢性呼吸道疾病的患者數之和[9]。考慮到心血管疾病的高致死率，明確泌尿系結石與心血管疾病的相關性將有助于我們早期識別心血管疾病高危人群，從而做到早期干預，減少泌尿系結石帶來的嚴重心血管并發癥。本文就泌尿系結石與心血管疾病相關性的研究進展作一概要介紹。

1 泌尿系結石與心血管疾病相關性的流行病學

近年來，越來越多的研究提示，泌尿系結石與心血管疾病間存在著密切的關聯。“HPFS”研究經8年隨訪后觀察到，有泌尿系結石病史的男性人群發生高血壓的幾率較無泌尿系結石病史的男性人群高29%，而有高血壓病史的男性人群的泌尿系結石發病率卻沒有顯著升高。在女性人群中也觀察到類似現象。但在經多變量校正后卻發現，有泌尿系結石病史的女性人群罹患心血管疾病的風險顯著提高，其中包括致死性和非致死性心肌梗死、血運重建等[10]。加拿大的一項隊列研究對3 195 452名成人進行了13年的隨訪，結果發現與無泌尿系結石人群相比，泌尿系結石人群的心血管事件發生風險顯著提高，包括急性心肌梗死、經皮腔內冠狀動脈成形術、冠狀動脈搭橋術和腦卒中，且其中女性和年輕人群的風險提高幅度較男性和老年人群更大[11]。

美國的一項多中心隊列研究對基線時無心血管疾病病史的中老年（45 ～ 84歲）人群進行了隨訪，結果發現復發性泌尿系結石與心血管事件的預測因子之一亞臨床性冠狀動脈粥樣硬化間存在關聯，但這種關聯主要表現在冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度而不是發生率上，結石復發患者以CT評估的冠狀動脈粥樣硬化嚴重程度評分較無結石病史者和結石未復發患者均顯著更高[12]。Fabris等[13]比較了42例特發性含鈣結石患者與相同數量的年齡、性別匹配的健康對照者的動脈硬化程度（橈動脈脈搏波速度、股動脈脈搏波速度、動脈硬化指數）和骨密度，結果發現結石患者的動脈硬化程度顯著高于對照者，而骨密度則顯著低于對照者。另有研究指出，流行病學研究發現的泌尿系結石患者心血管疾病風險提高的結果主要來自對含鈣結石而不是對包括尿酸結石在內的其他類型結石患者的研究[13]。不過，盡管泌尿系結石的成分受到患者年齡、性別等一系列因素的影響，但含鈣結石是最常見的結石類型，在復發性泌尿系結石中的占比>80%[14]。英國的一項回顧性配對病例對照研究比較了57例泌尿系含鈣結石患者與54名健康對照者的腹主動脈鈣化程度和骨密度，結果發現與年齡、性別、估算的腎小球濾過率等匹配的健康對照者相比，含鈣結石患者的腹主動脈鈣化程度更高而骨密度較低[15]。鑒于血管鈣化是心血管事件的高危因素，故該研究結果可解釋為何含鈣結石患者的心血管疾病發病率更高，但泌尿系結石引起骨外鈣質沉積和骨質疏松癥的機制仍待進一步研究的揭示。

2 泌尿系結石引發心血管疾病的潛在機制

鈣在人體內主要以磷酸鈣的形式存在于骨骼和牙齒中，少量以鈣離子的形式存在于細胞內、外液中，機體通過不斷調節鈣離子的水平來維持心臟、肌肉、血管和神經的正常生理功能。鈣離子還可作為第一和第二信使激活多個細胞內信號傳導通路。但當鈣離子以磷酸鈣、磷酸氫鈣、羥磷灰石等形式沉積于機體其他部位即發生異位鈣化后，則會導致包括泌尿系結石和動脈粥樣硬化在內的多種疾病[16]，危害健康、甚至威脅生命。

磷酸鈣沉積被認為是血管鈣化和結石形成的起源[17]。對小鼠血管平滑肌細胞進行的體外試驗發現，磷酸鈣納米晶體沉積可通過上調骨形成蛋白-2和骨橋蛋白的表達來誘導血管平滑肌細胞的成骨轉化，而骨形成蛋白-2和骨橋蛋白的表達增加均與血管鈣化相關[18]。在尿路結石動物和結石患者中也觀察到了骨橋蛋白水平升高現象[19]。Mazzone等[20]的研究顯示，血漿骨橋蛋白水平升高會促進血管斑塊形成，并可作為一種判斷冠狀動脈疾病預后的標志物。相應地，骨橋蛋白缺乏則可減輕動物模型的動脈粥樣硬化程度[21]。Ketha等[22]的研究發現，結石患者的血清鈣、磷水平較高，高水平的血清鈣可通過激活轉錄因子Runx2將平滑肌細胞轉化為成骨細胞樣細胞，進而上調骨形成蛋白-2和骨橋蛋白的表達，最終導致血管鈣化[23]。另外，血清鈣和磷酸鹽水平升高也會增加磷酸鈣在血管系統中的沉積。體外研究發現，當鈣離子水平升高后，被誘導鈣化的血管平滑肌細胞中的鈣敏感受體功能就會喪失[24]，使得血管平滑肌細胞無法對鈣水平升高作出反應，進而產生必要的抑制蛋白來阻止血管鈣化[25]。

草酸鹽離子和草酸鈣晶體也會增加骨橋蛋白和單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1， MCP1）在各類細胞中的表達。MCP1可將單核細胞募集到內皮下間隙并將其轉化為巨噬細胞，進而吞噬內皮下潴留的氧化低密度脂蛋白膽固醇，形成泡沫細胞或引起動脈粥樣硬化[26]。草酸鈣本身也可誘導活性氧發生，而活性氧是一種促炎因子，可導致血管細胞損傷[27]。

此外，高尿酸血癥作為尿酸結石的危險因素，同樣也是血管疾病的危險因素。尿酸由嘌呤分解代謝生成，血清尿酸水平升高會促進尿酸結石形成。嘌呤分解代謝經黃嘌呤氧化還原酶（xanthine oxidoreductase， XOR）介導。XOR有兩種可互相轉換的活性，即黃嘌呤脫氫酶（xanthine dehydrogenase， XDH）和黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase， XO）[28]。環氧化酶-2受炎癥細胞內源性XDH/ XO的調控，參與先天免疫反應。體內外研究均顯示，尿酸水平升高可誘導環氧化酶-2表達增加，進而誘導炎癥反應，損傷血管細胞[29]。

3 心血管疾病引發泌尿系結石的潛在機制

泌尿系結石的形成與尿液中各成分的過飽和有關，并受飲食、藥物、疾病和遺傳等因素的影響。對泌尿系結石，可按其主要成分分為草酸鈣、磷酸鈣、尿酸、鳥糞石結石以及感染性結石、胱氨酸結石和混合型結石，而高尿鈣、高尿草酸、高尿尿酸、高尿胱氨酸和低尿枸櫞酸等則均是泌尿系結石的危險因素。

血脂代謝異常是心血管疾病的重要危險因素之一，包括血清總膽固醇、甘油三酯、極低密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平升高和高密度脂蛋白膽固醇水平降低。Khan等[30]的研究發現，與健康對照者相比，草酸鈣和尿酸結石患者排泄更多的脂質成分，血清總膽固醇、甘油三酯和一些磷脂的水平也更高。此外，草酸鈣和尿酸結石基質中均含有大量的膽固醇、甘油三酯、磷脂和糖脂，意味著脂質代謝異常會促進結石形成過程中的晶體成核和聚集。Baggio等[31]指出，與健康對照者相比，特發性草酸鈣結石患者血漿中的γ-亞麻酸水平較低、花生四烯酸水平較高，補充魚油后尿鈣和尿草酸鹽水平均降低。而心血管疾病患者存在必需脂肪酸ω-3和ω-6脂肪酸代謝障礙，導致血漿ω-6脂肪酸花生四烯酸水平升高，繼而引起高尿鈣和高尿草酸[32]。

血清總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇水平正常的人也可能罹患心血管疾病，氧化應激學說可解釋與血脂代謝異常無關的動脈粥樣硬化的發生。該學說認為，高脂飲食或遺傳因素引起的活性氧可將低密度脂蛋白膽固醇氧化成氧化低密度脂蛋白膽固醇，后者會致內皮細胞功能障礙，使之產生多種細胞因子和MCP1，這些細胞因子和MCP1能將單核細胞募集到內皮下間隙并將其轉化為巨噬細胞，進而吞噬內皮下潴留的氧化低密度脂蛋白膽固醇，形成泡沫細胞或引起動脈粥樣硬化[33]。氧化應激也會增加血管內皮細胞的通透性，導致更多的脂蛋白潴留于內皮下間隙，而脂蛋白在動脈壁的潴留是動脈粥樣硬化發生的一個先決因素。在內皮下間隙，氧化形成的載脂蛋白B100與內皮下基質分子、尤其是蛋白聚糖相互作用[34]。活性氧的增加也會促進晶體的成核和聚集，進而引起結石形成。雖然尿酸是一種抗氧化劑，但在尿酸產生過程中，活性氧由XO提供，有利于泌尿系結石的形成[35]。

4 結語

綜上所述，泌尿系結石作為一種發病率高、復發率高的常見疾病，需要我們在發展外科治療技術的同時，更多地著眼于預防和早期診斷、早期干預。泌尿系結石實質上是與多種代謝狀態異常相關的一類全身性疾病，并與心血管疾病等其他疾病間存在一定的關聯。如何通過內科手段有效阻止結石的形成和發展、由此降低心血管疾病的發生率和死亡率，仍需進行進一步的深入研究。

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