我國仿制藥質量和療效一致性評價后應關注的幾個問題

陳志東 張毅 張勤

摘 要 在我國，通過質量和療效一致性評價的仿制藥（簡稱為“過評仿制藥”）已用于臨床。應關注這些過評仿制藥的療效不等、藥品不良品、不良反應和不合格品等問題。

關鍵詞 仿制藥質量和療效一致性評價 療效不等 藥品不良品 不良反應 不合格品

中圖分類號：R95 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）17-0056-04

Refocus on some issues after consistent assessment of generic drugs in China

CHEN Zhidong1*， ZHANG Yi1， ZHANG Qin2

（1. Department of Pharmacy， the 6th Peoples Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China； 2. Department of Medical Ultrasound， Dachang Community Health Service Center of Baoshan District， Shanghai 200442， China）

ABSTRACT Many generic drugs passed consistent assessment have been clinically used in China. Some issues should be refocused on， such as therapeutic inequivalence， medical product defects， adverse drug reaction and unqualified drugs.

KEy WORDS consistent assessment of generic drugs； therapeutic inequivalence； medical product defects； adverse drug reaction； unqualified drugs

我國仿制藥質量和療效一致性評價（以下簡稱為“一致性評價”）要求對仿制藥的組方（處方）、原輔料、制備工藝和包裝材料等進行“升級”，以使仿制藥的質量和療效與原研藥一致[1]。目前，部分通過一致性評價的仿制藥（以下簡稱為“過評仿制藥”）已陸續進入各級醫療機構，且在“帶量采購”政策的影響下正逐漸在臨床用藥中占據主導地位。但通過一致性評價是通過局限于藥代動力學/藥效學終點生物等效性研究的一致性評價，至于過評仿制藥用于疾病治療時療效能否與原研藥一致、能否讓醫生和患者滿意等，仍有待臨床的觀察與分析，因為藥代動力學/藥效學終點生物等效性試驗與臨床試驗是兩個完全不同的概念，無法相互替代。本文探討對過評仿制藥應關注的幾個問題，供相關同仁參考。

1 過評仿制藥的療效不等（therapeutic inequivalence）

療效是我國仿制藥一致性評價的兩大內容之一，也是臨床最關注的結果。即使抗癌藥不良反應明顯、安全性相對較差，臨床上注重的依舊是其療效。表1匯總了上海市某三甲醫院自2019年3月起“帶量采購”的11種過評仿制藥（包裝盒和說明書上都印有通過“仿制藥一致性評價”標志）與原研藥說明書相關內容的比較結果及其通過一致性評價網上信息公示的要義。盡管其中有兩種過評仿制藥的說明書中列有臨床試驗項，但內容完全類似于原研藥，而11種原研藥的說明書中卻有8種列有臨床試驗項。沒有經過臨床對照研究，療效評價又從何說起。所以，近期內過評仿制藥的引入或許仍難提升臨床對仿制藥的用藥信心。與原研藥相比，用于疾病治療時，仿制藥的療效是一致、更優或不等，這只有經過臨床對照研究才能得出結論。即使研究結論是與原研藥療效一致，仿制藥在常規使用時也可能出現療效不等，這在臨床上并不少見。美國就曾發生過安非他酮緩釋片仿制藥（Budeprion XL 300 mg）與原研藥（Wellbutrin XL 300 mg）的療效不等事件[2]，也曾出現過頭孢呋辛仿制藥（Normafenac）與原研藥（Zinacef）在預防冠狀動脈旁路移植術后感染時的療效不等現象[3]。

療效不等是指具有相同主成分、劑型、劑量及給藥途徑的藥品（包括呈現體內生物等效性的藥品）在相同用藥劑量及用法下產生的不相等的臨床反應，這種不相等的臨床反應包括療效增強或減弱以及產生意料之外的不良反應或不良反應的強度、頻率增加[4]，通常發生在換用不同生產企業的相同藥品或同一生產企業的不同批號藥品時。療效不等現象不僅影響疾病治療、延誤病情，且還會造成人、物、財力的浪費，甚至引發醫療糾紛，故應對療效不等進行監測。通過收集療效不等疑似事件并進行匯總分析，有利于及時防止療效不等現象的蔓延。有必要從國家層面來制定相應的療效不等監測機制，如療效不等監測報告表設計、監測流程制定、疑似事件的評估與防控等。我國臺灣地區于2009年開始建立療效不等報告和評估機制，至2017年底共收到療效不等報告598件[4-9]，年均66件（圖1中下方曲線為療效不等的年報告件數），并于2010年確認了德國Aspen Bad Oldesloe公司生產的左甲狀腺素片的療效不等現象[4， 10]。對過評仿制藥進行療效不等的常規監測，這是發現療效不等現象的最有效的辦法。

2 過評仿制藥的藥品不良品（不良藥品，medical product defects）

藥品不良品是指有瑕疵或缺陷的藥品，包括外觀異常、異物混雜等[11]。醫療機構內部的藥品質量監測結果顯示，國內生產企業的藥品不良品明顯多于進口或合資生產企業的藥品不良品[12-13]，主要表現為藥品顏色差異、變質、含有異物、破損、漏液，包裝材料上無標簽、無生產日期、無批號、無效期等。針對藥品不良品，早在2004年國內即已有醫院開始內部監測，但至今我國還缺乏國家層面的藥品不良品監測機制，極不利于藥品不良品的及時管控，因為假如開展藥品不良品監測的醫院發現了藥品不良品（如某藥品中含有異物），而同生產企業同批號的同藥品仍在其他醫院正常使用，無形中就會增加臨床用藥的風險或潛在造成危害。寄希望仿制藥一致性評價能消除藥品不良品現象并不現實，進口和合資生產企業的藥品也無法避免藥品不良品。建立藥品不良品監測機制才能降低藥品不良品給臨床用藥帶來的風險。

我國臺灣地區食品藥物管理署于2004年開始委托藥害救濟基金會設立藥品不良品報告系統，制定藥品不良品報告填寫原則和藥品不良品報告中心工作流程，以后又按危害程度對藥品不良品進行分級，如非高風險（高報告率、低報告率）、高風險（高風險A、特高風險A+）。截至2017年底，我國臺灣地區共收到藥品不良品報告8 644件，年均617件（圖1中上方曲線為藥品不良品的年報告件數）。

3 過評仿制藥的不良反應

不良反應未被列入我國仿制藥一致性評價內容，但事關臨床用藥安全，應予以關注。表1中11種過評仿制藥的說明書盡管都列有不良反應項，但其中10種過評仿制藥的不良反應內容完全類似于原研藥，余下1種的不良反應內容也是改寫自原研藥，這種缺乏科學態度的做法肯定會影響臨床醫生、藥師和患者對過評仿制藥的用藥信心。不同生產企業以各自不同的處方、原輔料、工藝生產的相同藥品的不良反應是不可能完全一致的。國家應針對過評仿制藥不良反應出臺相應的監測措施，同時明確要求生產企業立即建立起自己生產的藥品的不良反應監測計劃，并將監測結果及時列入其藥品說明書。

4 過評仿制藥的不合格品

這里說的不合格品是指國家藥品監督管理部門對過評仿制藥進行質量抽檢檢出的不合格品，有別于上述使用單位或個人發現的藥品不良品。表1中11種過評仿制藥的有效期有8種明顯短于原研藥，2種相同，1種明顯長于原研藥，說明大多數過評仿制藥的保質期不如原研藥那么長。另外，我國藥品的不合格品分布情況一直存在經營、使用環節明顯高于生產環節的現象[14-16]，提示不合格品距患者更“近”，因此也須加大對經營、使用環節的過評仿制藥質量抽檢力度。對此，國家藥品監督管理局已明確提出，將把過評仿制藥納入下一年度藥品質量抽檢計劃，并加大對相關企業的監督檢查力度[17]。但無論是到生產企業現場檢查，還是對經營、使用環節的藥品抽檢，都切忌形式主義，更不宜沿襲過去的事先通知的做法，讓受檢生產、經營、使用單位在檢查/抽檢前準備、檢查/抽檢時緊張、檢查/抽檢后恢復原樣。此外，對查出/檢出的問題應及時整改，這樣才有利于過評仿制藥質量的持續提升，真正降低過評仿制藥的不合格品率。

5 結語

我國仿制藥一致性評價工作還剛起步，有待改進與完善。今后應提高仿制藥的一致性評價標準，盡早從低標準（單項評價）向高標準（多項或全項評價）轉變，力爭使過評仿制藥的療效和質量取得突破性的進展甚至超越原研藥，并及時將真實的評價數據列入藥品說明書。對過評仿制藥還應盡快建立療效不等、藥品不良品、不良反應和不合格品的監測機制。

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