抗阻力運動能改善中國老年2型糖尿病患者認知功能

鄭杭萍， 楊曉榮， 喬小娜， 張 琦， 李青春， 伊 娜， 季立津， 劉思穎， 張 爍， 朱小明， 劉曉霞， 李益明， 鹿 斌， 劉連勇

1. 復旦大學附屬華山醫院內分泌科，上海 200040 2. 復旦大學內分泌糖尿病研究所，上海 200040 3. 上海市浦東新區浦南醫院，上海 200125

認知功能障礙與2型糖尿病之間可能的關聯成為近30年來神經心理領域的研究熱點之一[1]。2014年世界癡呆學會指出，糖尿病是認知功能減退、癡呆的首要危險因素之一[2]。而多篇相關Meta分析[3-5]發現，2型糖尿病是執行功能減退、記憶減退的危險因素之一。一項臨床研究[6]中，中樞磁共振檢查結果示2型糖尿病患者海馬組織、灰質有不同程度的萎縮。前瞻性隨訪臨床研究[7-8]發現，2型糖尿病使輕度認知功能障礙進展為癡呆的風險增加。

老年人群中，認知功能減退與癡呆的患病風險與運動量及運動有效性負相關[9]。而增加運動有望成為一項減少癡呆以及相關神經退行性疾病患病風險的防治措施[10]。認知功能隨年齡增加而逐步減退，因此為老年患者制定運動方案，使其保持一定量的運動，對于認知功能減退[11]甚至癡呆[12]的防治有重要意義。

在初篩認知功能障礙時，既往研究常采用簡易智力狀態檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)以及蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)認知量表。其中，MMSE量表是最常用于老年人群的篩查量表[13]，但對輕度認知缺陷的評估靈敏度欠佳。近期研究[14-16]表明，鑒于MoCA認知量表涵蓋記憶、注意力、執行功能等多個評估維度，更能全面地體現認知水平，對初篩認知功能障礙的靈敏度比MMSE量表更優。

本研究通過納入社區老年2型糖尿病患者，為其制定抗阻力運動，在運動前及運動6個月后以MoCA認知量表評估患者運動前后的認知水平，探討抗阻力運動對于中國社區老年2型糖尿病患者認知功能的改善作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年11月至2017年11月以華山醫院為組長單位，在南西社區醫院及浦南醫院2個中心納入2型糖尿病患者90例進行前瞻性、多中心、縱向對照性研究。患者均以美國bioDensityTM抗阻力運動儀完成1次抗阻力運動訓練，包括4個最大范圍的主動伸縮活動(坐式推胸、核心拉伸、腿部推舉、站式提拉)，每個活動達最高閾值后持續5 s，訓練6個月。入選標準：(1)60～75歲；(2)2型糖尿病診斷符合1999年WHO標準。排除標準：(1)合并嚴重骨關節，嚴重呼吸系統疾病，不能控制的高血壓(血壓≥160/100 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)，糖尿病腎病或神經病變，嚴重心腦血管疾病(心功能不全、嚴重心律失常、腦梗死、腦出血并發癥)，嚴重肝腎功能不全，惡性腫瘤或精神系統疾病患者；(2)血常規提示血小板小于100×109/L；(3)不愿合作者或存在影響研究依從性的各種因素；(4)參加其他臨床試驗者。本研究遵循1996年版《赫爾辛基宣言》，獲得復旦大學附屬華山醫院倫理委員會的批準并接受其監督；受試者均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 記錄患者人口學資料，包括性別、年齡、受教育年限等。記錄患者糖尿病病程；運動前及運動后6個月后記錄入組患者的空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、糖化血紅蛋白1c(glycosylated hemoglobin 1c,HbA1c)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)等水平，評估MoCA量表得分。MoCA量表評估方法：總分30分，若受教育年限<12年，則最終得分再加上1分；MoCA總分<26分時，判定為認知功能障礙[17]。

1.3 不良事件及其處理 預期本研究可能發生的不良事件包括采血針刺部位感染、低血糖、血壓波動、頭暈等。研究期間積極預防不良事件的發生。發生嚴重不良事件時，應在24 h內報告給倫理委員會和相關的衛生行政部門，詳細記錄，并及時對受試者進行診治。

2 結 果

2.1 受試者基本情況 90例接受抗阻力運動訓練的患者中，10例失訪或改變藥物治療方法，余80例完成訓練并在抗阻力運動前、抗阻力運動6個月后完成MoCA認知量表評估。研究期間，患者無低血糖事件、心腦血管事件、骨關節肌肉損傷等不良事件發生。該80例患者的基本情況見表1。

2.2 認知功能對血脂、血糖、肝腎功能的影響 80例患者中，MoCA總分≥26分(認知功能正常)者占49%(39例)，MoCA總分<26分(認知功能障礙)者占51%(41例)。結果(表2)顯示：認知功能正常者的體質指數(body mass index, BMI)、腰臀比低于認知功能減退者(P<0.05)，兩組間血脂、血糖、肝腎功能指標差異均無統計學意義。

表1 受試者基本情況 N=80

HbA1c：糖化血紅蛋白1c；FPG：空腹血糖；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；ALT：丙氨酸氨基轉移酶；AST：天冬氨酸氨基轉移酶；UA：尿酸；Scr：血肌酐；BUN：尿素氮；GGT：γ-谷氨酰轉移酶

表2 認知功能正常及障礙者血糖、血脂及肝腎功能比較

HbA1c：糖化血紅蛋白1c；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；ALT：丙氨酸氨基轉移酶；AST：天冬氨酸氨基轉移酶； BUN：尿素氮；Scr：血肌酐；UA：尿酸

2.3 抗阻力運動對受試者認知功能的影響 結果(表3)顯示：抗阻力運動6個月后，MoCA總分由(24.54±4.32)分增至(26.75±4.21)分(P<0.001)，視空間與執行能力、記憶力、命名、語言能力、抽象思維均升高(P<0.01)，注意力、定向力無明顯變化。抗阻力運動6個月后，49%認知功能正常的受試者認知功能仍正常；51%存在認知功能障礙的受試者中，31%改善至認知功能正常。

2.4 抗阻力運動對受試者基本情況的影響 結果(表4)顯示：抗阻力運動6個月后，80例受試者HDL-C、LDL-C、TC顯著下降(P<0.01)；血糖等變化不明顯。抗阻力運動6個月后，將抗阻力運動前存在認知功能障礙的受試者分為MoCA評分改善組、無改善組，結果(表5)顯示：兩亞組血糖、血脂等差異無統計學意義。

表3 抗阻力運動前和運動6個月后MoCA總分及各維度比較 N=80，分

MoCA：蒙特利爾認知評估量表

表4 抗阻力運動后患者血糖、血脂等變化情況 N=80

HbA1c：糖化血紅蛋白1c；FPG：空腹血糖；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；Scr：血肌酐

表5 認知障礙患者抗阻力運動后血糖、血脂等變化情況

HbA1c：糖化血紅蛋白1c；FPG：空腹血糖；TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；Scr：血肌酐

3 討 論

本研究為前瞻性縱向對照臨床研究，探討了抗阻力運動對老年2型糖尿病患者認知功能的改善作用，結果提示：抗阻力運動6個月后，受試者的認知功能改善，尤其是視空間與執行能力、記憶等認知維度顯著改善。值得注意的是，運動前后HbA1c、FPG水平并無明顯改變，LDL-C、TC均顯著降低，但認知功能障礙組抗阻力運動前后各血糖、血脂指標均無明顯改變，提示抗阻力運動可獨立于其降血糖、血脂、血壓等指標而直接改善認知功能。抗阻力運動改善認知功能的可能作用機制有以下幾個方面。

3.1 降低血脂水平 既往研究[18]報道，血脂水平異常及由此導致的神經酰胺類物質增加，是2型糖尿病患者出現認知功能障礙的危險因素之一。神經酰胺類物質可通過增加促炎細胞因子的分泌而阻礙胰島素信號通路正常傳導，導致機體處于胰島素抵抗狀態[19]。外周合成的神經酰胺類物質還可通過血腦屏障，進一步在中樞發揮其促炎、促進胰島素抵抗作用，由此引起神經退行性病變相關細胞信號通路的異常[19]。此外，神經酰胺類物質還可以通過對細胞膜脂質筏微環境的改變，激活應激相關的信號通路及導致Aβ神經纖維纏結[20]。既往已有動物[21]實驗驗證，高脂喂養大鼠的血液循環中神經酰胺類物質含量增加，伴隨輕度神經退行性病變。而另一項動物實驗[22]通過向大鼠腹腔注射神經酰胺類物質，導致中樞神經系統內胰島素受體底物-1及Akt信號通路受抑制，使神經認知功能受損。

由此可見，血脂異常導致的神經酰胺類物質增多是損害認知功能的重要危險因素之一，對此進行相應干預可作為延緩認知功能減退甚至改善認知功能的一項防治措施。近年來有研究[23]提示，16周的抗阻力運動結合飲食調節有助于改善老年肥胖患者的各項血脂指標，包括TG、TC水平。與本研究結果一致。

3.2 促進神經生長因子合成增加 抗阻力運動有助于神經生長因子如腦源性神經營養因子及胰島素樣生長因子-1的合成。有研究[24]提示，抗阻力運動后即刻即可發現腦源性神經營養因子水平升高。另一項臨床試驗[25]中，受試者進行24周的抗阻力運動后，多個認知維度較對照組升高；同時血清胰島素樣生長因子顯著增加，提示認知功能改善可能與其水平增加有關。動物[26]實驗中，慢性癲癇大鼠在執行抗阻力運動之后，血清腦源性神經營養因子及胰島素樣生長因子-1水平顯著升高，且其下游細胞外信號調節酶和雷帕霉素靶蛋白信號通路被激活，神經功能獲得改善。

3.3 抗氧化應激 規律的抗阻力運動后，骨骼肌中抗氧化酶升高，從而抵抗降低氧化應激所致的損害[27]。長期抗阻力運動還有利于中樞神經系統功能的調節，尤其是改善海馬、杏仁核、內側隔核等與記憶處理過程(如強化記憶、儲存、回憶等)相關腦區的功能[28]，從而對記憶功能起到改善作用。

3.4 改善睡眠、情緒 既往Meta分析[29-31]總結了20項臨床研究，結果表明：抗阻力運動可以有效改善參與者的睡眠質量，其除了通過升高體溫、調節機體能耗等促眠以外，還可通過緩解焦慮、抑郁情緒，減少情緒因素所致的睡眠紊亂，提高睡眠質量。近年來，抗阻力運動對睡眠、情緒的改善作用不斷被臨床研究證實。而睡眠紊亂、抑郁心境是認知功能減退的重要危險因素。有臨床研究[32-33]發現，有氧運動可以改善社區認知功能減退老年患者的認知水平，其改善作用與抑郁癥狀得到緩解、睡眠質量提升密切相關。

本研究的局限性在于：研究設計中僅涵蓋受試者運動前后自身對照數據，缺乏同時段的空白對照；采用的認知功能評價指標僅為MoCA認知量表，而未結合中樞神經系統磁共振等影像結果進行聯合評估，難以準確地診斷認知功能障礙，也無法提示認知功能障礙的致病因素；MoCA量表本身存在一定的學習記憶效應，可能導致結果偏倚；納入分析的臨床觀察指標較少，沒有隨訪炎癥因子水平、氧化應激指標、胰島素抵抗指數等指標；納入樣本量較少，其初步結論還有待后續基礎實驗、臨床試驗進一步驗證。

綜上所述，本研究提示，基于bioDensityTM的抗阻力運動方案可改善中國老年2型糖尿病患者的認知功能。期待更多臨床中心開展相關的大樣本量的隨機對照臨床研究來進一步驗證本研究的初步發現，并進一步探討其作用機制。

致謝感謝各參加單位(曹家渡街道社區生活服務中心、江寧路街道社區衛生服務中心、南京西路街道社區生活服務中心、浦東新區浦南醫院內分泌科)的各位參與者、各位患者的大力支持。