脂蛋白(a)水平與主動脈瓣狹窄及冠狀動脈疾病發生風險的相關性研究

鈣化性主動脈瓣疾病是一類常見的心臟瓣膜疾病。近年來的一系列研究表明，年齡、瓣膜結構、代謝及基因等多方面因素共同作用導致主動脈瓣的鈣化，最終造成主動脈瓣狹窄(aortic valve stenosis，AVS)和(或)主動脈瓣返流[1]。既往研究發現，在早期的AVS中觀察到與動脈粥樣硬化類似的病理改變，特別是脂蛋白a [Lp(a)]可參與瓣膜受損部位脂質沉積、瓣膜細胞異常成骨樣分化等一系列病理過程，提示Lp(a)的異常在這類疾病的發生發展中具有十分重要的作用[2]。因此，臨床上進一步明確其發生的危險因素，并探討Lp(a)與其發生的相關性是十分必要的。此外，在AVS人群伴隨或不伴隨臨床冠狀動脈疾病(CAD)表現的情況下，Lp(a)與AVS的獨立相關性數據亦非常有限。該研究旨在通過有無臨床CAD表現分層研究Lp(a)與AVS的條件相關性，為制定有效的臨床干預方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象和分組 回顧性納入2014～2017年于南京醫科大學第一附屬醫院心臟內科或心臟外科門診及病房確診的215例重度AVS病人，另納入215例2017年1～12月曾在心臟內科或心臟外科門診及病房接受治療且已排除AVS的病人作為對照組，對照組病人滿足與AVS組年齡和性別的配對。AVS組病人符合國際心臟病學會和WHO關于AVS的診斷標準。AVS定義為經胸超聲心動圖提示平均主動脈瓣壓力階差≥40 mmHg或經胸食管超聲心動圖計算主動脈瓣有效瓣口面積<1cm2，依據臨床表現、超聲心動圖確診有無AVS。對照組病人住院原因是異質性的，包括CAD、心力衰竭、其他結構性心臟病或心律失常。其中CAD定義為穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、非ST段抬高性心肌梗死和ST段抬高性心肌梗死，但均已排除AVS診斷。所有病人在門診或住院期間均接受了超聲心動圖和Lp(a)水平的評估。

1.2 方法 收集所有病人的年齡、性別、收縮壓、舒張壓，是否伴有高血壓、糖尿病、冠心病，是否接受了降脂治療等臨床資料；輔助檢查包括血漿Lp(a)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖和糖化血紅蛋白水平等。高血壓定義為收縮壓>140 mmHg和(或)舒張壓>90 mmHg，或服用降壓藥。糖尿病定義基于空腹血糖水平、糖化血紅蛋白水平和接受藥物治療。如果病人在住院前或住院期間接受過經皮冠狀動脈介入術或搭橋術，則被定義為有臨床CAD表現。

2 結果

2.1 病人基本情況 該研究共納入了430例病人，總體平均年齡(65±5)歲，男性比例為52%。Lp(a)為[21.5(11.1， 44.8)]mg/dL。AVS組和對照組病人的年齡和性別分布相同(由于匹配)，但對照組高血壓、冠心病以及接受降脂治療的比例明顯高于AVS組，而AVS組HDL-C水平以及合并糖尿病比例明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。而Lp(a)在2組間比較無差異統計學意義。見表1。

2.2 Lp(a)水平在不同分組方法中的比較分析 在430例病人中，有臨床CAD表現的有171例(AVS組39例，對照組132例)。有臨床表現的CAD病人的Lp(a)水平明顯高于無臨床CAD表現的病人[CAD組: 26.9(13.1, 52.6) mg/dL，無CAD組: 18.8 (9.8, 39.5) mg/dL,P=0.002]。根據臨床CAD表現分層時，Lp(a)水平在有無AVS的病人中并沒有顯著差異[CAD組: 30.1 (15.2，51.7)mg/dL vs 25.8(13.0，55.3)mg/dL，P=0.795，無CAD組: 19.4(9.9，39.3)mg/dL vs 17.1(8.9，42.2)mg/dL,P=0.950]。相反，在根據有無AVS分層時，Lp(a)水平在有臨床CAD表現組均明顯高于無臨床CAD表現組 [AVS組: 30.1(15.2，51.7)mg/dl vs 19.4(9.9，39.3)mg/dL，P=0.032，對照組: 25.8(13.0，55.3)mg/dL vs 17.1(8.9，42.2)mg/dL，P=0.04]。

2.3 Lp(a)與AVS及臨床CAD發生的相關性分析 在回歸分析中，未調整模型[OR(95%CI): 0.99 (0.99～1.00)，P=0.06]和風險因素調整模型[OR(95%CI): 1.00 (0.99～1.01)，P=0.51]中Lp(a)水平與AVS均無明顯相關性。在未調整模型[OR(95%CI): 1.01 (1.00～1.02)，P=0.005]和風險因素調整模型[OR(95%CI): 1.01 (1.00～1.02)，P=0.006]中Lp(a)水平與臨床CAD發生均有顯著統計學關聯。此外，以CAD和(或)AVS調整模型并沒有改變上述結果[對于AVS:OR(95%CI): 1.00 (0.99～1.01)，P=0.65；對于CAD:OR(95%CI): 1.01(1.00～1.02)，P=0.03]。見表2。

表1 對照組和AVS組病人一般資料比較

注：與對照組比較，*P<0.05，**P<0.01

表2 Lp(a)與AVS及臨床CAD表現相關性的Logistic回歸分析

3 討論

鈣化性主動脈瓣疾病是一種進展性疾病，臨床上最常見的表現為AVS，其發病率隨著年齡呈指數級增長。有研究對家族性高膽固醇血癥病人進行分析，發現血脂異?？赡芤鹬鲃用}瓣疾病的發生[3-4]。早期臨床研究發現，有一些促進臨床動脈粥樣硬化發展的危險因素，包括男性、高血壓、糖尿病、Lp(a) 水平異常以及LDL-C水平異常等，同樣會增加CAD 的發病風險[5]。然而SEAS 研究以及ASTRONOMER研究均發現降脂治療并不能延緩輕度或者中度AVS 的疾病進展[6-7]。目前對于血脂在鈣化性主動脈瓣疾病中的作用多集中于Lp(a)，歐洲一項大規模的臨床研究在隨訪了11年后發現,LPA基因變異可以調控Lp(a)水平導致AVS的發生[8]。但即便如此，對于Lp(a)和AVS發生的相關性研究仍然存在很多的爭議。

從我們的研究中發現，2組病人按年齡和性別匹配后，對照組高血壓、冠心病以及接受降脂治療的發生率明顯高于AVS組，AVS組HDL-C水平以及合并糖尿病比例明顯高于對照組，而Lp(a)在2組間比較差異無統計學意義。相反，有臨床表現的CAD病人Lp(a)水平明顯高于無臨床CAD表現的病人。進一步分層分析后發現，無論在有CAD還是無CAD臨床表現的人群，Lp(a)水平與AVS均不相關，而無論有無AVS，Lp(a)水平在有臨床表現的CAD病人中均明顯高于無臨床表現的CAD病人，可以區分有無CAD的發生。這和Mahabadi等[9]發現在年齡≥70歲的人群中Lp(a)水平與主動脈瓣鈣化和臨床AVS無相關性這一結論是一致的。同樣，Capoulade等[10]發現，與年輕人群AVS進展密切相關的代謝綜合征在57歲以上人群中與AVS的發生并無明顯相關性。總體而言，年齡的增長和二葉瓣是導致AVS進展的2個主要危險因素，而男性、吸煙、高血壓、肥胖、代謝綜合征、繼發性甲狀旁腺功能亢進、腎功能衰竭和Lp(a)升高等因素與AVS進展加快有關[11]。然而，隨著年齡的增長，混雜因素的影響變得不那么重要。Ljungberg等[12]在最近的一項研究中，對Lp(a)水平與AVS發生的相關性進行了長達10年的前瞻性調查研究。雖然Lp(a)水平可以預測伴發CAD病人的AVS，但在無伴發CAD的病人中沒有發現兩者的相關性。這一結果在年齡>60歲(平均年齡67.2歲)的病人中被觀察到。我們的發現與這一隊列病人中的發現部分一致，觀察到Lp(a)水平僅與CAD相關，而與AVS無關。

該研究的局限性包括這是一項回顧性研究，同時受限于樣本量小、選擇偏倚等限制因素，部分AVS病人可能未監測Lp(a)值，因此在納入研究時被排除。雖然觀察結果在描述性統計、亞組分析、未調整的模型以及風險因素調整模型中保持穩定，但不能排除未測量的混雜因素影響了結果，這是觀察性研究固有的局限性?？紤]到該研究的回顧性，因此無法評估基因與AVS發生進展的相關性。最后，臨床CAD表現僅從已知的臨床診斷進行評估，而非狹窄性CAD表現在本研究中未進行評估。雖然我們隊列中大部分AVS病人都接受了有創冠狀動脈造影檢查作為評估的一部分，但并非所有非AVS病人都接受了冠狀動脈造影。

綜上所述，在年齡>60歲(平均年齡67.2歲)的人群中，Lp(a)與臨床CAD的發生相關，但與AVS無相關性。在未調整的模型以及風險因素調整模型中其結果均保持穩定。因此，未來可以圍繞以下2個方向開展更為深入的研究：(1)篩選Lp(a) 介導的LPA基因座及異常易感基因，針對易感人群進行早期精確風險評估；(2)研發更為精確敏感的影像學檢查手段，做到早發現、早診斷、早干預，并對干預效果進行研究。