一種新型磁性生物貼片的性質

楊 凱,裴 寧,王琦鑫,蔡蘭蘭

(上海大學理學院,上海200444)

磁靶向治療在實現藥物聚集方面是一種較好的物理靶向治療方法[1-3],克服了傳統放療、化療對正常組織和生理功能的損傷,具有廣闊的應用前景.但是研究發現,這種物理靶向治療方法存在一個弊端[4-5]：外加磁場的強度會隨著距磁極距離的增加急劇降低,致使到達受創部位的磁場強度很小,從而導致作用在磁性藥物微粒上的磁場力也大大減弱,這較大程度地影響了吸附效率.為了解決這一難題,Ritter等[6]在2004年首次提出了植入性輔助磁靶向治療的概念,這種治療方法的核心思想是在受創部位植入一個可被磁化的物體,在外加磁場的作用下這個植入體會被磁化,產生一個局部的磁場,從而提高該區域的磁場力及吸附效率.目前采用的植入物主要有磁性線圈[7-8]、血管支架[9]、磁性種子[10-11]、鐵絲網[12]等,但是這些可植入物大多只能局限在體外試驗或者生物體的表層組織.因為一旦植入物放入生物體的內層組織,不但要考慮吸附效率、血管栓塞,還要考慮植入物本身對生物體所產生的不良反應.

本工作制備出了一種新型的、無毒的磁性生物貼片,這種貼片不但能有效吸附磁性微粒,而且對生物體的組織不會產生毒害作用.通過體外實驗,對磁性生物貼片吸附氧化鐵顆粒的情況進行了研究,發現在氧化鐵顆粒懸浮液流過磁性生物貼片區域后,被吸附的氧化鐵顆粒大多位于磁性生物貼片的下端,少量氧化鐵顆粒被吸附在磁性生物貼片的上端,在貼片中間區域基本上沒有被吸附的氧化鐵顆粒.本工作還對貼片與流體的距離及外加均勻磁場的磁感應強度對貼片吸附氧化鐵顆粒的影響規律進行了實驗,研究發現貼片與流體的距離越遠,貼片吸附氧化鐵顆粒的量越小.外加勻強磁場的磁感應強度對貼片吸附氧化鐵顆粒的影響比較復雜,當外加均勻磁場的磁感應強度較小時,磁性生物貼片吸附氧化鐵顆粒的量隨磁感應強度的增大而增大,但是當外加勻強磁場的磁感應強度增大到一定程度后,磁性生物貼片吸附氧化鐵顆粒的量反而隨磁感應強度的增大而減小了.另外,本工作利用有限元軟件Ansys對貼片附近的磁場及顆粒所受磁場力進行了數值計算,模擬結果和實驗結果相吻合.

1 材料和方法

1.1 磁性生物貼片的制備

膨體聚四氟乙烯膜(expanded polytetrafluoroethylene,ePTFE)是一種由聚四氟乙烯經膨化雙向拉伸形成的高分子聚合物材料,厚約10～200 μm,平均孔徑為0.1～0.5 μm,約為水滴的1/5 000～1/20 000,比水蒸氣分子大700倍.由于ePTFE膜不具有磁響應特性,故為了使其具有磁性,利用磁控濺射真空鍍膜的方法在厚度為0.1 mm的ePTFE膜上鍍上鐵膜,將2片鍍好鐵膜的ePTFE膜含鐵膜側正對,中間夾上一張熱溶膠薄膜,高溫粘壓以后就得到了所需要的磁性生物貼片.本實驗采用的是長、寬、厚度分別為1.0 cm,1.0 cm,0.226 7 mm的磁性貼片.

1.2 表征

1.2.1 SEM下的結構圖

磁性生物貼片具有層狀結構,外層由厚度為0.1 mm的ePTFE膜構成,內層夾雜厚度為26.7 μm的鐵粉和氧化鐵的混合物.利用掃描電子顯微鏡(scanning electron microscope,SEM)觀測磁性貼片膜的結構(見圖1).

1.2.2 磁性生物貼片的彈性模量

彈性模量可視為衡量材料產生彈性變形難易程度的指標,其值越大使材料發生一定彈性變形的應力也越大,即材料剛度越大,亦即在一定應力作用下發生彈性變形的程度越小.利用動態力學分析儀(Q800 DMA,TA,美國)測量ePTFE材料以及由ePTFE材料制備成的磁性生物貼片的彈性模量,測量結果分別如圖2所示.圖2中斜率的數值表示材料的彈性模量,可以看出ePTFE材料制備成的磁性生物貼片的彈性模量為5.311 MPa,而ePTFE材料的彈性模量為32.09 MPa.可見將ePTFE薄膜材料制備成貼片后,其彈性模量減小了,磁性生物貼片相比于ePTFE材料更加具有柔韌性.相比ePTFE材料,將磁性生物貼片植入生物體內后,一定程度上減小了對生物組織的損傷(人體肌肉的彈性模量為10～102kPa,骨骼的彈性模量約為十幾GPa).

圖1 磁性生物貼片在SEM下的結構Fig.1 Structure of the magnetic biological patch in SEM

圖2 ePTFE材料和磁性生物貼片的彈性模量Fig.2 Elastic moduli of ePTFE and the magnetic biological patch

1.2.3 磁性生物貼片的磁滯回線

利用多功能物理測量系統(PPMS-9,Quantum Design,美國)可以測出貼片的磁滯回線(見圖3(a)),貼片飽和單位質量的磁矩為20.01 emu/g,相比于純鐵粉飽和單位質量的磁矩(200 emu/g)相差甚遠.產生上述情況一方面是由于采用磁控濺射沉積的方法鍍在ePTFE薄膜材料上的鐵粉很少,貼片材料的總質量大于鐵粉的質量,因而測量出的磁性生物貼片的飽和單位質量的磁矩小于純鐵粉；另一方面是由于鍍在ePTFE膜上的純鐵粉被氧化.ePTFE材料本身是一種多孔狀的高分子透氣薄膜,鍍在ePTFE膜上的純鐵粉極易與空氣中的氧氣接觸,是部分被氧化成鐵的氧化物.

1.3 實驗過程

研究磁性生物貼片對氧化鐵顆粒吸附情況的實驗過程如下.調節電磁鐵中的施加電流,使磁極中間產生的勻強磁場的強度為900 mT.調節蠕動泵的電壓使管中液體的流速為0.8 mm/s.在透明管的上端加入1 mL質量濃度為0.116 5 mg/mL的氧化鐵懸浮液,待懸浮液全部流完取下透明管,將透明管置于顯微鏡下拍攝,觀察微粒的吸附情況.空白實驗的條件是透明管外不加貼片,其他實驗參數相同.

圖3 磁性生物貼片的磁滯回線和體外實驗示意圖Fig.3 Hysteresis loop of the patch and diagram of experimental process in vitro

研究透明管內流體距磁性生物貼片的距離L對磁性生物貼片吸附氧化鐵顆粒影響的實驗參數設置如下：保持流體流速0.8 mm/s和勻強磁場的大小900 mT不變,分別在距離L為0.1,0.6,1.1,1.6 mm時進行實驗,每一次實驗都在透明管的上端加入1 mL質量濃度為0.116 5 mg/mL的氧化鐵懸浮液,待懸浮液全部流完取下透明管,將所有透明管置于顯微鏡下,拍攝觀察微粒的吸附情況.

為了研究不同外加勻強磁場的大小對磁性生物貼片吸附氧化鐵顆粒的影響,保持流速(0.8 mm/s)和貼片距流體距離(L=0.1 mm)不變,分別在外加勻強磁場的磁感應強度為140,510,707,935,1 040,1 400 mT進行實驗,每一次實驗都在石英管的上端加入1 mL質量濃度為0.116 5 mg/mL的氧化鐵懸浮液,待懸浮液全部流完取下石英管,將所有透明石英管置于顯微鏡下拍攝,觀察微粒的吸附情況.實驗過程示意圖如圖3(b)所示.

2 實驗結果

對透明管貼片區域的上、下邊緣以及中間區域3個位置進行拍攝.在流速和磁場保持不變的情況下可以看出,如果沒有加入磁性貼片,氧化鐵顆粒不能吸附在透明管壁上,但是當貼片貼在透明管外壁時,氧化鐵顆粒大多被吸附在貼片的下端,貼片的上端存在少量被吸附的氧化鐵顆粒,貼片的中間區域處幾乎沒有被吸附的氧化鐵顆粒(見圖4).采用統計的方法可以更加直觀地看出這一變化規律(見圖5(a)).

在磁場和流速保持不變的情況下,通過改變貼片與流體的距離L,研究距離L對磁性生物貼片吸附氧化鐵顆粒的影響規律.實驗結果發現,距離越小,貼片離流體越近,氧化鐵顆粒被吸附的量越多；反之,距離越大,被吸附的量越少(見圖6).采用統計的方法可以更加直觀地看出這一變化規律(見圖5(b)).

在貼片與流體的距離和流速保持不變的情況下,通過改變外加勻強磁場的磁感應強度,研究外加勻強磁場的磁感應強度對磁性生物貼片吸附氧化鐵顆粒的影響規律.實驗結果發現,當外加勻強磁場的磁感應強度較小時,磁性生物貼片吸附氧化鐵顆粒的量隨外加磁場的磁感應強度的增大而增多,但是當外加勻強磁場的磁感應強度增大到一定程度后,磁性生物貼片吸附氧化鐵顆粒的量反而隨磁感應強度的增大而減少了(見圖7).

圖4 不同位置處氧化鐵顆粒的吸附量Fig.4 Adsorption capacity of ferric oxide particles in different locations

圖5 氧化鐵顆粒的吸附統計圖Fig.5 Statistical views of ferric oxide particle

3 分析與討論

利用有限元分析軟件Ansys對放置在勻強磁場中的磁性生物貼片進行電磁場的數值模擬計算.從計算結果可以看出：貼片邊緣磁場的磁感應強度比膜中間大,其中4個角處最強,貼片的中間區域又可以看做一個小的勻強區域(見圖8(a)).由此可知,當氧化鐵懸浮液流過貼片區域時,必然受到磁性貼片產生的局部磁場的作用,且貼片邊緣的磁場的磁感應強度的梯度最大,貼片中間區域的梯度很小,因此顆粒基本上被吸附在貼片的邊緣上.吸附在貼片下端位置處的氧化鐵顆粒的量大于貼片的上端位置處,這是由于氧化鐵顆粒在貼片的上下邊緣受到的沿x方向的磁場分力Fx的方向不同.在貼片的上邊緣所受到的磁場力Fx的方向是沿x方向(和流速方向相同),在貼片的下邊緣所受到的磁場力Fx的方向是沿負x方向(和流速方向相反),在貼片的下邊緣顆粒所受到的磁場力Fx可以部分抵消流體對顆粒的粘滯力(見圖8(b)).

圖6 不同距離處氧化鐵顆粒的吸附量Fig.6 Adsorption capacity of ferric oxide particles in different distances

圖7 顆粒吸附量與顆粒所受磁場力的理論計算值隨磁場的變化規律Fig.7 Effects of magnetic flux density on accumulation of particles and the absolute values

圖8 磁性貼片周圍的磁場分布和磁場力Fx與x的變化關系Fig.8 Distribution of magnetic flux density around the patch and Fx-x relationship

磁性貼片離流體越近,氧化鐵顆粒被吸附的量就越多.Ansys理論分析也能較好地說明這一現象.沿著x軸的方向對不同距離L處提取磁感應強度B的數值結果如圖9所示.可以看出,未放入磁性生物貼片時外加磁場是勻強磁場；放入了磁性貼片以后,磁場的大小發生了改變.離貼片距離越近,磁場變化越陡峭,凹的程度越大,磁場的磁感應強度的梯度也越強,作用在氧化鐵顆粒上的磁場力越大,顆粒越容易被俘獲；反之離貼片越遠,磁場的變化越平緩,逐漸趨向于勻強磁場,此時磁場力也越小,氧化鐵顆粒越難被吸附.

圖9 磁性貼片周圍的磁場分布和磁場力Fx與x的變化關系Fig.9 Distribution of magnetic flux density around the patch and Fx-x relationship

在不同的磁感應強度下,磁性生物貼片所吸附的磁性顆粒的數量也不相同.在磁場較弱的情況下,隨著外加勻強磁場的磁感應強度的逐漸增大,被吸附在管壁上的顆粒的數量也逐漸增多,這與以往在植入性輔助磁靶向治療的研究中所得的規律相一致[13-14].但是,當磁場的磁感應強度增大到一定值時,氧化鐵顆粒的吸附量反而隨磁場的增強而逐漸減少了(見圖7).

利用有限元軟件Ansys計算圖3(b)中D點位置處(D點位于xOz平面內貼片下端處,距貼片距離為0.1 mm,大部分氧化鐵顆粒聚集在此處),作用在氧化鐵顆粒的磁場力的分量Fx和Fz的大小(由對稱性可知,D點處的氧化鐵微粒不受沿y方向的磁場力Fy).力的計算結果可以較好地解釋這種現象：當氧化鐵顆粒懸浮液流過貼片區域時,被吸附在管壁上顆粒的量取決于作用在顆粒上的磁場力的大小.在外加磁場較弱時,作用在顆粒的磁場力隨著磁場的磁感應強度的增大而增大,但是當磁感應強度到達930 mT左右時,磁場力反而隨著磁場的增強變弱了,這與實驗結果得出的氧化鐵顆粒被吸附的量隨磁場的變化規律相一致(見圖7).

4 結論與展望

體外實驗研究發現,這種層狀結構的、無毒的、新型的磁性生物貼片能有效地吸附流過其附近區域的氧化鐵顆粒.由于貼片邊緣的磁場強度最大,中間區域近似于一個小的勻強磁場,因此氧化鐵顆粒主要被吸附在貼片的邊緣.本工作還對貼片距流體的距離以及外加勻強磁場的強度對貼片吸附氧化鐵顆粒的影響規律進行了研究,結果表明磁性生物貼片所吸附的氧化鐵顆粒量隨貼片距流體的距離的增加而減少；磁性生物貼片所吸附的氧化鐵顆粒量隨外加磁場的強度的增多呈現先增多后減少的現象.Ansys軟件的模擬計算結果解釋了實驗規律的合理性.

植入性磁靶向的體外研究規律對于以后進行臨床生物實驗具有參考價值.本研究表明,制備出的磁性生物貼片膜可以有效地吸附磁性微粒,為以后進行更深層次的體內試驗研究提供了體外實驗基礎,具有一定的研究意義.