前列地爾對早期2型糖尿病合并高血壓患者血管內皮功能及氧化物質的影響

趙躍萍，孫 喆，劉 靜，袁菲陽，孫萌萌，蘇 宏，宋 濤

隨著生活方式的改變、生活節奏的加快、飲食譜的改變，我國成為了2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)與高血壓的高發國家，其并發癥為糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)與糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)[1]。糖尿病與高血壓常伴行存在，均能導致血管內皮的損傷，兩種疾病共同導致血管彈性降低及纖維化的發生[2]。AngⅡ受體阻滯藥纈沙坦在降低血壓的同時具有保護腎臟(高血壓與T2DM共同靶器官)的作用[3]，而前列地爾具有改善細胞膜功能、改善微循環、抑制血小板聚集、抗氧化等功效[4]，因此，本研究選擇纈沙坦和前列地爾治療T2DM合并高血壓病，旨在探討纈沙坦聯合前列地爾治療早期T2DM合并高血壓患者對血管內皮功能及氧化物質的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2017-05至2018-09我院收治的100例(最終86例符合研究標準)T2DM合并高血壓患者，隨機分為對照組和觀察組，兩組患者的基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表 1。診斷標準：依照2011年美國T2DM及其相關并發張的診療方案[5]與2005年高血壓治療指南[6]。納入標準：(1)較好的依從性與生活規律；(2)年齡<70歲的漢族人；(3)體重指數(body mass index，BMI)<25 kg/m2；(4)T2DM或高血壓病程均<15年，且均能得到很好的控制，無相關靶器官損傷(DN與DR)。排除標準：(1)口服藥物仍不能很好地控制血糖(需胰島素)、血壓(靜脈藥物)，且出現相關并發癥；(2)重要臟器出現功能障礙；(3)不耐受治療藥物(過敏反應)。

項目對照組觀察組t/χ2P性別(n;%) 男23(53.49)24(55.81)0.0470.829 女20(46.51)19(47.92)年齡(歲)52.56±9.3452.21±7.80.7620.372糖尿病病程(年)7.52±1.327.54±1.480.7320.329高血壓病程(年)6.68±1.466.71±1.590.8320.217

1.2 治療方案 對照組給予二甲雙胍(3次/d，每次1片，于三餐餐中空腹服用，美國百時美施貴寶公司產品，500 mg/片，商品名：格華止)+阿卡波糖(3次/d，每次1片，于餐中嚼服，由德國拜爾制藥有限公司提供，50 mg/片，商品名：拜糖平)控制血糖，控制血壓給予代文膠囊(1粒/d，晨起空腹口服，由北京諾華制藥有限公司提供，規格 80 mg/粒，商品名：代文)，改善循環給予銀杏葉提取物(每次1片，3次/d，分別在三餐后口服，臺灣濟生化學制藥廠股份有限公司生產、商品名：金納多；規格：40 mg/片)。

觀察組在此基礎上加用前列地爾注射液10 μg(北京泰德制藥股份有限公司提供，10 μg/支)，加入0.9%氯化鈉注射液10 ml中靜脈注射，1次/d，兩組連續治療60 d。最后完成臨床研究的共86例，對照組43例、觀察組43例。所有患者糖尿病、低鹽低脂飲食。治療期間保持定期電話隨訪(1周1次)與門診復查(2周1次)，記錄不良反應(我科室護士進行)。由本科室護理人員告知患者本人及其家屬正確的血壓儀及血糖儀使用方法，及其出現一過性高血壓與低血糖的處理方法，做好胰島素注射部位的皮膚護理工作，防治感染及皮下硬化，護理人員給予患者進行心理疏導以緩解患者的緊張情緒(我科室護士經過專業的心理護理相關培訓)。征得醫院醫學倫理委員會批準進行，所有參與人員(醫師、護士、患者本人及其家屬)均充分了解本次臨床研究，并在知情同意書上簽字。

1.3 觀察指標與測量方法

1.3.1 血液樣品采集與血糖檢測(免疫酶法) 抽取空腹靜脈血(晨起6時進行，要求禁食水8 h)檢測空腹血糖(fasting plasma glucose，FBG)，采用口服葡萄糖耐量實驗(oral glucose tolerance test ，OGTT)測定餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2 h PBG)。

1.3.2 血管舒縮張因子檢測 一氧化氮(nitrogen oxide，NO)、內皮素-1(endothelin-1，ET-1)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的檢測采用酶聯免疫法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測，具體方案嚴格按照試劑盒(武漢新啟迪生物公司提供)說明進行。

1.3.3 FMD、NMD測定 采取荷蘭飛利浦公司生產的IU22型彩色超聲診斷儀(探頭6-1MHz)對肱動脈內皮依賴性血管舒張功能(FMD)與硝酸甘油所介導的非內皮依賴性血管舒張功能(nitroglycerin mediated dilation，NMD)進行檢測。FMD檢測：患者仰臥位，檢驗者站立于患者的右側位，患者右上肢外展(約15°)，探頭在肘窩上方2 cm進行檢測，采用縱切位進行。首先檢測出肱動脈的基礎內徑(心臟舒張末期進行測量)，基礎肱動脈內徑(D0)檢測后進行肱動脈最大內徑(D1)的檢測，檢測方案：將血壓計袖袋放在肱動脈遠端，快速加壓到250 mmHg，并在該壓力下維持5 min，快速放氣降壓，放氣后2 min測量肱動脈最大內徑，靜止休息15 min，當肱動脈直徑恢復到正常時給予硝酸甘油0.5 mg舌下含服，5 min后再次測定其肱動脈直徑，算D2，NMD(%)=(D2-D0)/D0×100%。注：測量時探頭不能變換位置，必須始終保持一個位置[7，8]，超聲醫師由我院超聲科對本研究完全不了解的醫師進行測量，每次測量3次，取平均值。

1.3.4 谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)活性、超氧化物歧化酶(superioxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、活性氧類物質(reactive oxygen species，ROS)檢測方法 將抽取的空腹靜脈血提取5 ml，注入玻璃試管中，靜置10 min后離心(3000 r/min)10 min，分離上清液后置于-70 ℃保存。按照試劑盒說明測定上清液中的氧化相關指標，所有樣品在1周內檢測完畢(南京建成公司提供)。

1.3.5 降壓療效評價標準 顯效，DBP下降≥10 mmHg(降低至正常水平)或SBP下降≥20 mmHg；有效，DBP下降<10 mmHg，但是已經達到正常水平，或SBP下降10～19 mmHg；無效，沒有達到以上降壓效果，糖尿病患者的血壓控制達標標準為<130/80 mmHg[9]。

1.3.6 不良反應觀察 治療期間患者本人及其家屬進行記錄，二甲雙胍、阿卡波糖均有出現胃腸道反應(惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹)的可能，銀杏葉提取物、前列地爾皮膚不良反應(皮疹、瘙癢)，出現低血糖癥狀(二甲雙胍、阿卡波糖)需自行檢測指尖血糖<3.9 mmol/l均需要記錄，出現低血壓與干咳(由纈沙坦導致)癥狀需由患者家屬測量血壓并記錄。

2 結 果

2.1 一般情況 對照組和觀察組均完成43例(86.00%)。對照組中有3例依從性較差，退出研究，4例失訪。觀察組中有4例依從性較差，3例失訪。

2.2 FBG、2 h PB、BMI、血壓(SBP、DBP) 治療前兩組患者FBG、2 h PB、BMI、血壓(SBP、DBP)差異均無統計學意義。治療后兩組FBG、2 h PB、SBP、DBP均較治療前有所降低，差異有統計學意義(P<0.05)，但兩組間比較差異無統計學意義(表2)。

2.3 血管舒縮張因子及FMD、NMD 治療后兩組患者的NO、VEGF、FMD、NMD均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療后兩組患者的ET-1均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05，表3)。

2.4 氧化相關物質 治療后兩組患者的SOD、GSH-Px均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療后兩組患者的MDA、ROS均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05，表4)。

指標對照組治療前治療后觀察組治療前治療后FBG(mmol/L)8.38±1.347.45±1.32①8.34±1.327.46±1.41①2hPB(mmol/L)12.31±2.3211.45±2.23①12.33±2.8311.48±2.12①BMI(kg/m2)26.58±3.7826.61±3.6526.61±3.4326.58±4.43SBP(mmHg)163.67±18.45134.43±7.67①163.21±16.23133.56±14.45①DBP(mmHg)105.23±11.6285.62±12.45①104.52±10.6785.48±9.54①

注：與治療前比較，①P<0.05

指標對照組治療前治療后觀察組治療前治療后NO(μmol/L)23.23±3.6526.54±3.52①23.28±3.7228.62±4.21①②ET-1(ng/L)95.45±12.7891.13±10.27①95.32±13.4387.27±12.32①②VEGF(pg/ml)24.34±3.4528.48±4.21①24.46±3.3230.37±5.67①②FMD(%)3.67±0.524.13±0.83①3.65±0.564.58±0.92①②NMD(%)14.57±2.1315.58±3.23①14.54±1.8516.47±2.18①②

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

指標對照組治療前治療后觀察組治療前治療后GSH-Px(μmol/L)114.76±16.54138.47±21.23①112.62±13.45164.42±27.32①②SOD(U/ml)50.63±7.7668.21±8.32①50.54±8.4573.67±10.76①②ROS(U/ml)758.64±82.43624.78±76.54①753.78±98.56572.67±78.23①②MDA(nmol/ml)3.54±0.562.89±0.39①3.52±0.512.42±0.43①②

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.5 降壓效果 治療后觀察組的臨床療效優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，表5)。

表5 兩組2型糖尿病合并高血壓患者治療后降壓療效比較 (n；%)

2.6 不良反應 兩組患者治療過程中均未發生嚴重不良反應。胃腸道、皮膚不良反應及其干咳發生率兩組比較差異均無統計學意義，且不需特殊處理均能緩解，低血糖、低血壓發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)，低血糖發生時立即口服糖塊可以緩解，低血壓發生后未行特殊處理均能緩解(表6)。

表6 兩組2型糖尿病合并高血壓患者不良反應對比 (n；%)

3 討 論

糖尿病與高血壓均為心血管疾病的獨立危險因素，糖尿病患者中有28.4%～48.1%的合并高血壓，且該類患者的病死率高于單純的糖尿病與單純的高血壓患者，因此我們要積極預防與延緩心腦血管疾病的發生發展[10]。糖尿病早期(未發生微血管病變階段)就該重視對血管功能的保護，通過監測血管內皮的功能來進一步了解血管病變的情況非常重要。

血管內皮細胞可以看成是一種分泌及其旺盛的細胞，分泌的各種物質來維持血管的舒縮平衡，高血糖、高血壓均能導致這些物質失衡，而發生舒縮功能異常(收縮血管為主)[11]。其中NO是主要舒血管物質，是通過內皮一氧化氮合成酶催化產生的，生成的NO可以刺激血管內皮的環磷酸鳥苷的形成，這一物質最終導致血管舒張，使平滑肌松弛，對血管有一定的保護作用，同時還對相應的血供器官起到很好的血供調節作用[12]。ET-1是一種強力的縮血管物質，能引起平滑肌的強烈舒縮，而引起相應器官的缺血缺氧，進而導致血管內皮損傷[13]。VEGF能促進血管內皮的修復與新生血管的形成，此外還可以促進一氧化氮合成酶的生成，與NO共同作用發揮舒張血管的作用[13]。以上兩種物質的濃度變化決定血管的舒縮狀態，因此通過檢測兩種物質的濃度可以進一步明確血管內皮的功能。此外近年來出現的多普勒超聲技術來測定FMD與NMD是一種無創檢驗手段，為評價動脈血管內皮功能提供了很好的依據[7，8]。因此本臨床研究選取了以上5種指標來評價血管內皮功能。

纈沙坦是一種Ang Ⅱ受體阻滯藥，能高選擇性地抑制Ang Ⅱ，進而保護血管內皮，同時具有一定的降壓和保護腎臟的功效，能很好地控制血管收縮，降低血壓，抑制血管內皮細胞發生纖維化，同時有一定的調節氧化物質的功效[14]。T2DM患者均伴有不同程度的氧化與抗氧化失衡，體內大量氧化物質不能得到迅速的清除，因此加重其重要器官及其血管的損傷，且糖尿病患者自身免疫能力及其防御能力降低，這些均造成了損傷的加重，而伏杭江等[15]研究證實，前列地爾能很好地調節糖尿病患者的氧化與抗氧化失衡狀態，在糖尿病腎病的治療中受到廣泛認可。但是與纈沙坦膠囊聯合應用來治療T2DM合并高血壓既往還未有報道。

本研究結果顯示：治療前兩組患者FBG、2 h PB、BMI、血壓(SBP、DBP)差異均無統計學意義。治療后兩組FBG、2 h PB、SBP、DBP均較治療前有所降低(P<0.05)，但兩組間差異無統計學意義；治療后兩組患者的NO、VEGF、FMD、NMD均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療后兩組患者的ET-1均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療后觀察組的臨床療效優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者治療過程中均未發生嚴重不良反應。以上結果說明，聯合治療可以很好地改善血管內皮功能、提高降壓效果、調節氧化與抗氧化失衡狀態、提高臨床療效，且治療方案安全有效。

綜上所述，在早期未發生微血管病變的T2DM合并高血壓患者在降糖、降壓的治療基礎上加用前列地爾能很好地改善血管內皮功能，改善氧化與抗氧化失衡狀態，提高臨床療效，安全可靠。