發熱引起Brugada綜合征的研究進展

岳銘慧 鄭佳純 朱金秀 譚學瑞

1992年西班牙的Brugada兄弟首次提出Brugada波，1996年被正式命名為Brugada綜合征(Brugada syndrome，BrS)。2013年，美國心律學會(HRS)、歐洲心律學會(EHRA)、亞太心律學會(APHRS)關于遺傳性原發性心律失常綜合征患者診斷和治療的專家共識聲明中指出：BrS是一種離子通道異常的遺傳性心律失常，以心電圖右胸V1～V3導聯ST段抬高，常伴有不同程度的心臟傳導阻滯，并具有潛在惡性心律失常以及心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)風險為特征的遺傳性疾病[1]。據報道，在心臟結構正常的患者中，BrS引起的猝死占所有心源性猝死的4%～20%[1]。BrS分為原發性和繼發性，其中，發熱和藥物是繼發性BrS的常見誘因。發熱引起BrS的主要特征：平素無BrS心電圖表現，在發熱期間心電圖出現典型的Brugada圖形，體溫恢復正常后心電圖也隨之正常；但是在發熱期間或體溫正常后可能會發生室速、室顫和心源性猝死等惡性心律失常事件。本文將對發熱引起的BrS的診斷標準、流行病學、可能機制、危險分層以及管理等相關研究進展進行綜述。

1 Brugada綜合征評分標準與流行病學

1.1 Brugada綜合征的評分標準

2015年的J波綜合征專家上海共識中提出BrS診斷評分系統，又稱為BrS診斷國際專家共識上海標準[2]，在評分系統中變量的權重是以隊列研究為依據的。BrS診斷評分系統由心電圖改變、臨床表現以及基因檢測結果三個維度組成，其中心電圖改變是必不可少的一項。其評分標準見表1。

表1 BrS診斷的評分標準(上海共識)

表1(續)

*：本范圍內的指標按評分最高的一項計算

如表1所示，總分≥3.5分時，就極可能或確診為BrS；其中發熱誘發1型Brugada心電圖改變時，評分為3分，所以發熱期間心電圖出現Brugada波的患者，臨床必須高度關注、及早確診，明確危險分層，定期隨訪，預防惡性心律失常事件的發生。

有研究[3]比較了402例發熱患者和909例非發熱患者的心電圖記錄，其中8例Brugada波心電圖是發熱患者，1例Brugada波心電圖是非發熱患者。見圖1。

圖1 9例患者的1型Brugada波心電圖Fig.1 ECGs of Brugada pattern with type 1 of 9 patients

1.2 Brugada綜合征的流行病學分布

BrS的患病率在各大洲、國家和種族群體中差異很大，BrS的全球患病率為0.1%～0.5%，北美地區的患病率為0.07%～0.012%[4]，中國臺灣地區的患病率為0.13%[5]。在無癥狀的菲律賓和韓國人群中，患病率分別為0.17%和0.9%[6]。另一項研究表明，東南亞地區患病率最高，達0.37%，亞洲人的BrS患病率比白種人高出9倍，比西班牙人高36倍[7]。總體而言，亞洲人群中BrS患病率較高，估計患病率為0.15%～0.18%[7]。

2 發熱引起的Brugada綜合征

2.1 流行病學分布

Adler等[3]調查了泰國402例發熱患者和909例非發熱患者，發現由發熱引起的BrS發病率為非發熱患者的20倍(2%vs. 0.1%，P=0.0001)，隨訪30個月期間，僅8名發熱患者未發生心律失常事件。Rattanawong等[8]也在泰國評估了152名發熱患者和249名非發熱患者，結果顯示，與無發熱組相比，發熱組的BrS患病率更高(4.0%vs. 0.8%，P=0.037)。在土耳其的一項研究[9]中，有103名發熱男性作為受試者，未觀察到發熱引起的1型Brugada波，受試者的心電圖在發熱和無發熱狀態引起的Brugada圖形之間差異無統計學意義(P=0.9)。在印度開展的一項研究[10]中，共有525例發熱患者，發現BrS有11例(2%)，并且都是男性。在印度的另一項多中心回顧性研究中，Mizusawa等[11]調查了88例BrS患者，其中8例由發熱引起BrS，在(43.6±37.4)個月的隨訪期間，3例男性患者發生心律失常事件。另外，一項來自10個西方國家和4個亞洲國家的23個中心的多中心研究發現，BrS患者中大約6%的心律失常事件與發熱有關[12]。

國內關于發熱引起BrS的研究較少，俞建華等[13]記錄了5例發熱患者出現了BrS，此研究發現了6個基因變異，包括1個突變基因R965C和5個SCN5A基因多態性，首次發現中國人發熱引起Brugada圖形的個體存在R965C的基因突變。此外，還有少數病例報告描述了發熱引起BrS患者的臨床表現及心律失常事件的發生[14-15]。

綜上所述，雖然臨床已有研究者關注發熱引起BrS的研究，但仍然不足。首先，發熱引起BrS的前瞻性研究較少，不能確定其流行程度；在一些回顧性研究中，可能無法準確了解發熱引起BrS的患病率。因此，發熱引起BrS的患病率尚不明確。其次，發熱引起BrS的研究隨訪時間短，預后尚未確定，因此患者發生惡性心律失常事件及心源性猝死的風險需要進一步研究。

2.2 發生機制

發熱引起BrS心律失常的機制尚未完全明確。可能的機制是BrS中存在功能失調的離子通道，其對溫度敏感。Keller等[16]使用哺乳動物細胞系，證明SCN5A基因上的Thr1620Met錯義突變是溫度依賴性的，鈉通道電流的功能喪失在較高的溫度下會加劇。即使是攜帶SCN5A突變基因且沒有可測量電流雜合子的患者也表現出對發熱的敏感性。另一項研究[17]在發熱引起的BrS導致心室顫動的患者中，發現了一種新型的L325R突變基因。Dumaine等[18]對突變的心臟鈉通道的表達研究表明，在較高的溫度下，離子通道缺陷的生物物理特性會惡化，導致鈉通道電流的功能進一步減退；或者發熱引起的心律失常可能是由溫度對正常通道的影響所介導的。根據該模型，正常的Na+通道在高溫下效率較低，但這種輕微的功能喪失僅在存在其他降低復極化或去極化儲備的因素時才具有臨床意義[11]。因此，發熱引起的Brugada的特征在于遺傳性離子通道功能障礙，發熱可以加速突變Na+通道的失活，或者引起心臟電生理學的其他改變[16，18]從而使發熱增加了BrS的心律失常風險[7，16，19]。

2.3 危險分層

危險分層的目的是及早發現有心律失常事件以及SCD危險的高危患者。目前，與危險分層相關的主要指標有基因遺傳、性別、年齡、家族史、病史以及心電圖表現等。研究表明，BrS作為常染色體顯性遺傳疾病，最常見突變基因是SCN5A。男性和女性中基因攜帶者的流行相似，但實際出現癥狀的患者以男性居多(男性與女性的比例為8 ∶1)。發病年齡多在30～40歲(最小的是2 d，最大的84歲)。SCD發生的平均年齡為(41±15)歲。在發熱引起的BrS患者中，其一級或二級親屬中有疑診為SCD者，其危險度較高。另外，有心室顫動病史的患者，SCD的年事件發生率為3.0%，有暈厥史的患者為1.3%，無癥狀患者為0.9%[11]。 心電圖典型的Brugada波表現是診斷BrS的必要條件，在標準位置或導聯上移后記錄到1型Brugada圖形改變的發熱患者危險度高。

2.4 管理

因發熱可能會導致BrS患者心律失常，所以應在發熱期間及時采用局部降溫和退熱藥治療等措施；應避免溫度過高的熱浴，否則也可能導致BrS患者發生室性心律失常[20]。確診的BrS患者要進行家族篩查，以便及早識別可能有SCD風險的親屬[21]，早診斷、早治療。由于發熱引起的BrS發生惡性心律失常的風險較高，因此必須對發熱引起的BrS患者進行密切、定期隨訪，有助于患者的風險分層和適當管理。

3 Brugada表型與發熱引起的Brugada綜合征的區別

Brugada表型是由可逆的臨床條件引起的Brugada波，Brugada表型沒有遺傳傾向。Brugada表型與BrS具有相同的心電圖圖形，但是由各種其他臨床情況(例如急性缺血、心包炎、心肌炎、肺栓塞、代謝紊亂、酸中毒、離子異常、可卡因攝入、藥物、手術RVOT操作)引起，并隨著疾病治愈而消失[21]。

Brugada表型的診斷標準[22]：① 心電圖具有Brugada 1型或2型圖形；② 患者存在可證實潛在疾病；③ 在解決基礎疾病后，心電圖恢復正常；④ 由于缺乏臨床癥狀、既往史和家族史，確定真正BrS的臨床預測概率較低；⑤ 阿義馬林、氟卡尼、吡西卡尼、普魯卡因胺或其他鈉通道阻滯劑的激發試驗結果均為陰性；⑥ 基因檢測結果陰性。BrS和Brugada表型可能具有不同的發病機制和預后，而且發熱引起BrS的臨床預測概率較高。即使在滿足上述診斷時，發熱引起的Brugada圖形也不應被歸類為Brugada表型。

4 研究現狀的不足及展望

過去的幾十年中，關于發熱引起BrS的研究，國內外僅有一些病例報告以及少量的研究性報道。國外的研究表明[11]，88例發熱引起的BrS，在隨訪(43.6±37.4)個月期間，3例患者發生了惡性心律失常事件。也有研究表明[7-8]，BrS者在隨訪12～30個月期間未發生惡性心律失常事件及心源性猝死，未發生心律失常事件的原因可能是隨訪時間較短。國內缺乏發熱引起的BrS的患病率及其發生惡性心律失常事件的研究。由于發熱引起的BrS與性別、年齡、種族和基因等相關，可能會出現種族和區域的差異性。

因此，進行大樣本量的前瞻性研究、長期定期隨訪監測，有助于了解發熱引起的BrS在國內的流行程度，也有助于臨床醫生對疾病的診斷、危險分層及預后作出更準確的判斷，從而預防惡性心律失常事件的發生或降低其發生率。此外，Brugada波常被隱匿，發熱期間心電圖會出現Brugada圖形，建議對所有發熱的患者行心電圖檢查，這對BrS的篩查具有重要的臨床價值。此外，有研究表明，發熱患者引起1型Brugada波心電圖是非發熱患者引起1型Brugada波心電圖的5～20倍。因此關注發熱患者這一高危人群，并進行BrS遺傳流行病學研究，可以甄別與非發熱群體Bugada波心電圖的異同。